Cri-Du-Chat szindróma: klinikai profil és kromoszóma mikroarray analízis hat betegnél

absztrakt

a Cri-du-chat szindróma egy kromoszóma rendellenesség, amelyet az 5.kromoszóma rövid karjának deléciója okoz. A betegség súlyossága, az intellektuális és fejlődési késleltetés szintje, valamint a beteg prognózisa összefüggésbe hozható a deléció méretével és helyzetével. Célja a genotípus-fenotípus összefüggések megállapítása, az array-CGH-t alkalmaztuk hat olyan beteg értékelésére, akik citogenetikailag detektálták a kromoszóma rövid karjának törlését 5 akiket genetikai közösségi szolgálaton követtek. A betegek citogenetikai és klinikai profilját újraértékelték. Adatbázis-felülvizsgálatot végeztek a rendellenesség jellemző fenotípusos és viselkedési tulajdonságaiért felelős további gének és szabályozó elemek előrejelzésére. Az Array-CGH elemzés lehetővé tette a terminális törlések körvonalazását, amelyek mérete körülbelül 11,2 Mb-tól 28-ig terjedt.6 Mb, 5p15.2-től 5p13-ig terjedő töréspontokkal. Egy további dup-t (8) (p23) (3,5 Mb) is megfigyeltek, amelyet jóindulatú kópiaszám-változásnak tekintettek. A számított korrelációs együttható értéke gyenge összefüggést mutatott a fejlődési késleltetés és a deléció mérete között. A genetikai háttér, a családi anamnézis, az epigenetikai tényezők, a mennyiségi tulajdonság lokusz polimorfizmusok és a környezeti tényezők szintén befolyásolhatják a beteg fenotípusát, és ezeket figyelembe kell venni a genotípus-fenotípus összefüggésekben.

1. Bevezetés

a Cri-du-chat szindrómát (CDCS) (OMIM123450) először 1963-ban azonosították, amikor három beteg sorozatát írták le az 5 .kromoszóma rövid karjának törlésével. A jelentett fenotípusok közé tartozott a magas hangú, monoton, macskaszerű sírás az élet első éveiben, megadva a szindróma nevét, a tipikus arcdiszmorfizmusok mellett, értelmi károsodás, fejlődési késleltetés. A szindróma okozta 5p deléciók előfordulási gyakorisága 1: 50 000 élveszületés lehet terminális (78%), intersticiális (9%) vagy kiegyensúlyozatlan transzlokációk (5%) . Körülbelül 80 az esetek százaléka, ezek a törlések de novo események .

az 5p15.2 és 5p15.3 között elhelyezkedő kritikus régiót, amely az 5p deléciós fenotípusért felelős, a Niebuhr határozta meg . Beszámoltak arról, hogy az 5p15.2 deléciója felelős a megfigyelt dysmorphismusért és értelmi fogyatékosságért ezeknél a betegeknél, valamint az 5p15 proximális régióért.A 3-at a “macskaszerű” kiáltással és beszédkéséssel társították . A molekuláris vizsgálatok megerősítették ezeknek a régióknak a jelentőségét a patognomonikus jelek szempontjából, és lehetővé tették azoknak a specifikus géneknek a finomítását, amelyek egyedileg befolyásolják a klasszikus fenotípus különböző összetevőit .

Wu et al. elemezte a macskaszerű sírás jelölt génjeit a cri-du-chat kritikus régióban kvantitatív PCR-rel. Két klinikailag különálló CDCS-beteg két intersticiális deléciójának disztális töréspontjait elemeztük; az egyik beteg macskaszerű kiáltást mutatott, a másik pedig nem. Az eredmények egy jelölt gént, FLJ25076/UBC-E2-t tártak fel, amely az 5p15.3-5p15.2 közötti töréspontok közötti leképezést mutatta. Ez a szegmens 640 kb hosszú, és egy ubiquitin konjugált E2 típusú enzimet kódol, amely a mellkasi és a fejbőr szöveteiben expresszálódik.

a CDCS kritikus régiójához leképezett egyéb gének közé tartozik a szemaphorin F (SEMAF) gén , amely a törölt kromoszóma régió legalább 10%-át lefedi, és a delta-catenin (CTNND2) gén , amely az agy fejlődésében potenciálisan részt vevő specifikus neuronális fehérjéket kódolja. Ezek a gének az értelmi fogyatékossághoz kapcsolódnak. A CTNND2 szabályozza a gerinc és a szinapszis morfogenezisét, és a hippokampusz neuronjaiban működik a fejlődés során, és hozzájárulhat az idegi áramkörök funkcionális megváltoztatásához .

a jelen vizsgálatban az array-CGH-t alkalmaztuk egy kicsi, de nagyon heterogén csoport elemzésére hat CDC-betegből, akiket hagyományos citogenetikai technikákkal diagnosztizáltak. Ez a tanulmány új kérdéseket vet fel a szindróma fenotípus-genotípus összefüggéseivel kapcsolatban. Bemutatjuk az 5p régióban található gének/lókuszok funkcióinak áttekintését.

2. Anyagok és módszerek

2.1. Minta kiválasztása

ez egy együttműködő longitudinális vizsgálat volt, amelyet 6 CDC-n végeztek betegek. A betegek többségét az elmúlt 20 évben egy nyilvános közösségi genetikai szolgálatnál követték nyomon, együttműködve a brazil Referenciahálózattal és a Mikrodeletiós szindróma információival (RedeBRIM). A 2., 3., 4. és 5. betegeket az első életévben, az 1. beteget 5 éves korban, a legidősebb beteget (6. beteg) pedig 16 éves korban diagnosztizálták.

a betegeket több éven keresztül rendszeresen újraértékelték. A pszichomotoros fejlődés értékelése személyes megfigyeléseken, iskolai teljesítményen és szülői információkon alapult. A napi képességeket és készségeket, mint például a nyelv, a társadalmi interakciók, a koncentráció/figyelem, az impulzivitás, a motoros kontroll, az észlelés, a tanulás és a memória rögzítették. Ezen eredmények szerint a skála adaptációja, amelyet Zhang et al. , az értelmi fogyatékosság mértékét minden betegnél numerikus skálán határoztuk meg 0-tól (nem érintett) 7-ig (mélyen érintett). Pearson korrelációs együtthatója () a deléció mérete és az értelmi fogyatékosság (ID) mértéke között minden beteg esetében meghatározták.

2.2. Citogenetikai analízis

a kariotipizálást perifériás vérmintákból készített metafázisos keneteken végeztük. A kromoszóma-elemzést a GTG sávozás után 550 sávos felbontással végeztük. Minden betegből legalább 150 sejtet elemeztünk.

2.3. Fluoreszcencia in Situ hibridizáció (FISH)

minden beteg esetében a deléciót kétszínű kereskedelmi szondával igazolták a CDCS régió számára (Cytocell, Egyesült Királyság). Az 5p15.2 (vörös spektrum) ctnnd2 szonda a D5S2883 lokusszal homológ szekvenciát tartalmaz, és ebből a lokuszból ~159 kb-ot fed le. Az FLJ2507 szonda az 5P15.3-hoz (zöld spektrum) a D5S1637E és a D5S2678 lókuszokhoz homológ szekvenciákat tartalmaz, és mindkét lókuszt lefedi (~194 kb). Az nsd1 szondát 5q35 (Sotos régió) kontrollként használták (zöld spektrum). Hibridizációnként legalább 30 sejtet elemeztünk.

2.4. Array-CGH

a deléciókat teljes genomú array-CGH térképezte fel egy 60 mer oligonukleotid alapú mikroarray alkalmazásával, elméleti felbontása 40 kb ( K, Agilent Technologies Inc., Santa Clara, CA). A címkézést és a hibridizációt az Agilent által 2011-ben biztosított protokollok szerint végeztük. A tömböket egy microarray scanner (G2600D) és Feature Extraction szoftver (9.5.1 verzió) segítségével elemezték (mindkettő az Agilent Technologies-tól). A képelemzéseket Agilent Genomic Workbench Lite Edition 6.5.0.18 alkalmazásával végeztük az ADM-2 statisztikai algoritmussal 6-os érzékenységi küszöbön.0.

2.5. Hozzájárulás

a vizsgálatban való részvétel önkéntes volt, és a vizsgálatot az 1964-es Helsinki Nyilatkozat etikai normáival összhangban végezték. A tanulmányt a bahiai Edgar Santos egyetemi kórház etikai bizottsága hagyta jóvá (104/012 protokoll). Írásbeli tájékozott beleegyezést kaptak a betegek szüleitől.

3. Eredmények és megbeszélések

a betegek közül három (3, 5 és 6) férfi volt, 6 és 38 év közötti életkorral, és három (1, 2 és 4) nő, 7 és 20 év közötti életkorral (1.ábra). A betegekre vonatkozó főbb klinikai eredményeket az 1.táblázat tartalmazza. Születési súlyuk 2 SD-vel volt alacsonyabb az átlagnál, kivéve a 2 (3700 g) és 5 (3410 g) beteget. A Hypertonia helyettesítette a hypotoniát a 15 évnél idősebb betegeknél, kivéve a beteget 1. A 6. beteg, aki a vizsgálat idején 38 éves volt, 20 éves korában őszülő hajat kezdett; ezenkívül serdülőkorában diagnosztizálták a scoliosisot. A 3-as beteg, aki 15 éves volt, őszülő hajjal és közepes fokú scoliosissal rendelkezett.

(a)

(b)

(c)

(d)

(e)

(f)

(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)

1. ábra

az 5p delécióval rendelkező hat beteg arcvonásai. (a) – (c)) 1. beteg, 20 éves korában ; A 2. beteg 7 éves korában; a 3 .beteg pedig 15 éves korában. (d) – (f)) A 4 .beteg 15 éves korában ; az 5. beteg 6 éves korában ; és a 8. beteg 38 éves korában. években a kép idején.

megvizsgálták a kognitív szempontokat, a nyelvet, a mobilitást, az ügyességet és a napi tevékenységek autonómiájának mértékét (2.táblázat). Az expresszív nyelv használatát illetően az 1., 4. és 5. beteg mondatokat tudott megfogalmazni, de az 5. beteg korának korlátozott szókincse volt. A többi beteg csak hangokat bocsátott ki. A betegek közül három (1, 4 és 5) egyensúlyban és ügyességgel járt, és finom motoros képességeket mutatott. A 3. beteg jellegzetes esetlen járást mutatott a hipertónia következtében, a 2.beteg (7 éves) pedig támogatással és egyensúly nélkül sétált, nehezen állt, inkább húzta magát. A 6-os beteg súlyos hypertoniában szenvedett, és ritkán járt. Csak az 1-es és 4-es betegeknél, akiknél mérsékelt volt az értelmi károsodás, jelentkezett záróizom kontroll. Az autonómia tekintetében az 1., 2., 4. és 5. betegek képesek voltak táplálni magukat.

minden beteg barátságos személyiséggel rendelkezett, de nehezen tudta elfogadni a korlátokat, és az idegesség kitörését, amikor bosszús volt, életük legalább bizonyos időszakaiban jelentették. Az 1-es, 4-es és 5-ös betegek kiváló képességet mutattak a társaikkal való interakcióra, jól megértették és képesek voltak kifejezni magukat, beleértve a beszédet is. Képesek voltak napi tevékenységeket is végezni, például öltözködni, fésülni a hajukat és enni. Nem tudtak olvasni vagy írni, bár az 1. beteg megtanulta, hogyan kell írni a nevét. A 2., 3. és 6. betegek a legjelentősebb viselkedési problémákkal szembesültek, beleértve a hiperaktivitást, az ismétlődő mozgásokat, az ingerlékenységet, a tárgyakhoz való kötődést, az öncsonkítást (a kéz a torokba helyezése vagy a harapás vagy a karcolás), valamint a társaikkal való kölcsönhatás nehézségeit. Értelmi fogyatékosságuk (ID) szintje, amely tükrözi viselkedési fenotípusukat, 3,5-7,0 között mozgott (2.táblázat).

minden betegnél volt citogenetikailag kimutatható 5P deléció. A HALELEMZÉS kimutatta, hogy az alanyok nem rendelkeztek transzlokációval vagy mozaikossággal. Az array-CGH profilok az 5p15.33-p13 átfedő törléseit tárták fel a 6 betegnél (2.ábra). Ezenkívül egy 3,5 Mb dup8p23.3-p23.2-t észleltek a 4.betegben.

2. ábra

gének az 5p15.33-13-on haploinsufficiency hatásokkal (az ember online Mendeli öröklődése alapján). A zöld vízszintes sávok a törlések mértékét mutatják.

a törölt régióhoz leképezett gének és más lókuszok áttekintését emberi genom adatbázisok segítségével végezték el, mint például az online Mendeli öröklődés az emberben (OMIM ons) és a DNS-elemek enciklopédiája (encode of DNA Elements). Számos DNS-elem, köztük gének/lokuszok, a fehérje-és RNS-szinten ható elemek, valamint szabályozó elemek voltak jelen a hat beteg átfedő 5P-deletált régióiban. A törlések mértéke ~11 260 Mb volt az 1. betegben és 28 680 Mb a 6.betegben (2. ábra, 3. táblázat). A legkevesebb gén (73 gén/lókusz) elvesztését figyelték meg az 1.betegnél. A többi betegnél 86 (2.beteg), 89 (3. beteg), 90 (4. beteg) és 98 (5. és 6. beteg) gén veszett el.

a CDC-s betegeket hagyományosan a klinikai tünetek és a hagyományos kromoszóma-és/vagy FISH-elemzések alapján diagnosztizálják. A GTG sávozással végzett citogenetikai elemzés részletes klinikai értékeléssel kombinálva elegendő volt az itt bemutatott betegek diagnosztizálásához. Számos tanulmány azonban kimutatta a töréspontok és a törölt régió mértékének meghatározásának fontosságát a klinikai jellemzéshez, valamint a prognózis és a genotípus-fenotípus összefüggések meghatározásához . Finomított molekuláris technikák, mint például array-CGH, szükségesek a töréspontok pontosabb elemzéséhez, a kritikus régiók megerősítéséhez és az új változások értékeléséhez .

a CDC-ket kromoszómális átrendeződések okozzák, amelyek az 5.kromoszóma teljes rövid karjának törléséhez vagy az 5p15 .3 szegmenst (5-40 Mb) magában foglaló delécióhoz vezetnek. Bár ez egy jól meghatározott genomiális rendellenesség, az ebben a szindrómában szenvedő egyének fenotípusos és citogenetikai variabilitást mutatnak. Az ebben a vizsgálatban a betegeknél megfigyelt genotípusos heterogenitást sikeresen megvizsgálták az array-CGH technika alkalmazásával, amely lehetővé tette a különböző töréspontok azonosítását. Ezenkívül a deléció mérete összefügg a klinikai megjelenéssel, kisebb deléciókkal, amelyek enyhébb fenotípusokhoz vezetnek, amint azt az 1. betegnél megfigyelték, aki enyhe arcdiszmorfizmust és enyhe értelmi fogyatékosságot mutatott. Különösen az 5p15.1 törlésű vagy mozaikosságot mutató személyeket érinti kevésbé .

a kritikus régióban a szomszédos jelölt gének Haploin-elégtelensége a klasszikus CDCS spektrum legvalószínűbb oka . Gu et al. egy ritka, anyai, komplex kromoszómális átrendeződésből eredő familiáris 5P deléciós szindrómát vizsgáltak, és három intersticiális deléciót azonosítottak az 5p15.33-p13.3-on belül egy nem érintett lánynál. Ezen intersticiális deléciók közül a klinikailag legjelentősebb az 5p15.31-p15.33 deléciója volt, amely körülbelül 2-et ölelt fel.89 Mb és 11 ismert gént tartalmazott, köztük LOC340094, ADAMTS16, KIAA0947, FLJ33360, MED10, UBE2QL1, LOC255167, NSUN2, SRD5A1, PAPD7 és MIR4278. Ezek közül a gének közül csak néhányat jellemeztek teljes mértékben funkcióik és betegségtársulásaik tekintetében. Az ilyen mikrodeléciók nem patogén jóindulatú másolatszám-variánsokat jelenthetnek,vagy észrevehetetlen, kisebb klinikai tüneteket eredményezhetnek.

számos gén az 5P régióban, mint például a SEMA5A, a CTNND2 és a TERT, különösen érdekes, mert termékeik fontos szerepet játszanak az embrionális és az idegsejtek fejlődésében . Ez a három gén hiányzott a betegeinkből, és hiányuk nem magyarázza az 1.betegnél megfigyelt enyhébb kognitív károsodást. Ezek a gének valószínűleg az 5p deléciós fenotípusnak csak egy részét teszik ki, és más gének egyidejű elvesztése ebben a régióban minden bizonnyal fontos szerepet játszik a betegek klinikai jellemzőiben. A ctnnd2 mindkét példányának jelenléte a kisebb cri-du-chat delécióval rendelkező betegben magyarázhatja az enyhébb kognitív károsodást a többi beteghez képest . A CTNND2 kis exonikus delécióit alacsony normál IQ-val és tanulási problémákkal küzdő egyéneknél is jelentették, autista jellemzőkkel vagy fejlődési késéssel vagy anélkül .

az array-CGH használata lehetővé tette számunkra, hogy a 8.kromoszóma 3,5 Mb-os duplikációját észleljük a 4. betegben, az 5p terminális deléció mellett. Számos tanulmány azt sugallta, hogy a 8p23.3 duplikációi euchromatikus variánsoknak tekinthetők, fenotípusos hatások nélkül . Ennek a régiónak a duplikációját korábban halakkal észlelték egy oligoasthenozoospermikus emberben, normál anyjában és testvérében, valamint hét másik egyénben; bizonyítékot mutattak be arra vonatkozóan, hogy a duplikáció normális változat, és ugyanazt a 2,5 Mb-os szegmenst foglalja magában, mint a jelenlegi vizsgálatban a betegben . A jelen tanulmány egyik korlátja az volt, hogy nem tudtunk különbséget tenni a De novo és az öröklött genomiális egyensúlyhiány között, mivel a szülők szuszpenziójában vagy DNS-ében nem álltak rendelkezésre sejtek. Így nem tudtuk kizárni a 8p23.3 kromoszómát érintő kiegyensúlyozatlan transzlokáció lehetséges jelenlétét.

jelen tanulmányban hat CDC-beteg sorozatát írtuk le a fejlődés különböző szakaszaiban. Ezeknek a betegeknek ez a longitudinális vizsgálata azt jelezte, hogy az 5P deléció egyes jellemzői az életkorral változnak. A kerek fáciesek az életkor előrehaladtával hosszúak és keskenyek lesznek. A születéskor jellemző macskakiáltás minden betegnél a későbbi nyelvi késéssel és a nyelv elsajátításának nehézségével társult. Az 1. beteg kivételével, aki érthetően beszél, minden más betegnél súlyos tanulási fogyatékosságot figyeltek meg. Ez az enyhébb fenotípus az 5P kritikus régió kisebb deléciójának tudható be ebben a betegben. A 2-es, 3-as és 5-ös betegek kezdetben hipotóniásak voltak, majd később hipertóniássá váltak, járási nehézségekkel küzdve. Minden beteg nem tudott fejlődni és alacsony termetű volt. A Scoliosis és a mozgásszervi rendellenességek a 6-os betegben szabadalmaztattak, aki a sorozat legrégebbi, és korai öregedés, őszülő haj és bizonytalanul szerzett társadalmi szokások jeleit mutatta. Ez volt a legsúlyosabban érintett beteg, kevés korai beavatkozást kapott, és korlátozott társadalmi élete volt.

azoknál a betegeknél, akiknél az 5p14 és az 5p13 proximális régióiban nagyobb törések voltak, szignifikánsabb kognitív károsodás tapasztalható. Azok, akiknek kisebb törései vannak az 5p15.3 töréspontjaival, kevésbé jelentős problémákat mutatnak, amint azt az 1.beteg is mutatja, aki enyhébb arcdiszmorfizmust mutatott és alacsony fokú értelmi fogyatékosságot mutatott. Különösen az 5p15.1 törléssel rendelkező vagy mozaikosságot mutató személyeket érinti kevésbé . Zhang et al. három, különböző méretű (4,79 – től 13,52 Mb-ig terjedő) 5P terminális deléciót hordozó, Többgenerációs családot vizsgáltak autoszomális domináns módon, és megfigyelték, hogy ez a familiáris deléció ritka megjelenési forma, amely intra-és interamiliális fenotípusos variabilitást mutat.

a telomeráz reverz transzkriptázt (hTERT) kódoló gén az 5p15.33-ban található, deléciója hozzájárulhat a CDC-kben szenvedő gyermekeknél megfigyelt fenotípusos változásokhoz . Felnőttek ez a szindróma mutatnak hosszú és keskeny arc, divergens kancsalság, teljes alsó ajak, fogászati malocclusion, kiemelkedő supraorbital ívek, és idő előtt őszülő haj . A hipotóniát hipertónia váltja fel az életkor előrehaladtával, ami összefüggésben lehet a scoliosis kialakulásával . Más jellemzők az életkor előrehaladtával nyilvánvalóbbá válnak, például a mikrocefália. A fülek helyzete és megjelenése is változhat az életkorral .

korábbi vizsgálatok kimutatták, hogy az 5p13.3 delécióval rendelkező betegek súlyosabb mozgásszervi rendellenességeket mutatnak . Az 1. beteg (20 éves) nem mutatott hipertóniát, és ez az enyhébb fenotípus a deléció kis méretével társult. Bár minden páciensünk értelmi fogyatékosságot mutatott, nagy változékonyságot mutattak a pszichomotoros és kognitív fejlődésben. Cerruti Mainardi et al. , minden 5P monoszómiás gyermek megtanulhat járni,és néhányan 4 éves koruktól kezdve táplálkozhatnak. A bruttó motoros készségek ezeknek a gyermekeknek körülbelül 92% – ában vannak jelen, a finom motoros készségek, például a ceruza használata, körülbelül 65% – ban vannak jelen .

a megfigyelések során minden betegnél jelentősen javult a nyelv megértése. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy ezeknek a betegeknek naponta ösztönözni kell a tanulást, beleértve a jelnyelv kommunikációs eszközként való használatát is. Cornish és Pigram (1996) igazolták, hogy a CDC-betegek 25% – a képes a beszéd használatára a kommunikációhoz, és 55% – uk alkalmaz nonverbális módszereket. Marignier et al. beszámoltak egy CDC-vel (12,85 Mb deléció) rendelkező lányról, akinek gyermekkori beszédzavara volt, intellektuális hiány nélkül. Ezek a szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy az értelmi fogyatékosság jeleit túl lehet értelmezni a nyelvhez és a gesztuskárosodáshoz való kapcsolódásuk miatt.

sztereotip viselkedésről számoltak be az 5p delécióban szenvedő betegeknél, akik különböző mértékben mutatták ki ezeket a viselkedéseket a vizsgálatok során. Ezek a viselkedések magukban foglalják az ismétlődő mozgásokat, a hiperaktivitást, az öncsonkítást, az agresszivitást, a makacsságot, az ingerlékenységet, a túlzott hirtelen örömöt, a kötődést és a tárgyakat érintő ismétlődő mozgásokat .

ebben a tanulmányban néhány rosszul alkalmazkodó viselkedés összefüggéshez vezetett autista spektrum zavar, amint azt a 3. betegnél megfigyelték. Valójában ezt a beteget a kivételes gyermekek szülei és barátai Egyesületében (APAE) kezelik, és előrehaladást mutatott a figyelem és az affektív kötelékek kialakítása tekintetében. Egy friss Genom-szintű elemzés azonosította az 5p14.1 (rs4307059) genetikai variánsát, amely az autizmus spektrumzavar kockázatával és a társadalmi kommunikációs spektrum fenotípusokkal társul az általános populációban . Továbbá, egy másik genomra kiterjedő asszociációs tanulmány további polimorf régiókat tárt fel az 5P-ben, amelyek a kognitív fejlődéshez, a figyelemhiányhoz, a hiperaktivitási rendellenességhez és az autizmushoz hasonló viselkedéshez kapcsolódnak .

a hiperaktivitás gyakrabban fordul elő fiatalabb betegeknél (körülbelül 67% a 10-15 évesek körében) , és az érettség és a terápiás beavatkozás következtében csökkenhet . Hasonlóképpen, más viselkedési problémák minimalizálhatók a korai és megfelelő kezeléssel.

Zhang et al. értékelték a CDC-k nagy csoportjának klinikai jellemzőit változó deléciós méretű és típusú kromoszóma-rendellenességekkel rendelkező betegek. Ezek a szerzők azt sugallták, hogy a deléciók jelenléte három 5p régióban (MRI-től MRIII-ig) eltérő hatással van az értelmi fogyatékosság előfordulására. Összehasonlítottuk a vizsgálat öt betegének eredményeit (1-5 beteg) hasonló adatokkal korábban jelentett betegek . A 6. beteget kizárták ebből az elemzésből, mivel a Zhang et al. . A 4-es és 5-ös betegek eredményei alapján, akik kívül esnek a Zhang et al által leírt fenotípusos spektrumon. , egyértelmű, hogy más változók befolyásolhatják ezen betegek fenotípusait (4.táblázat).

bár az 5p deléció klinikailag és genetikailag jól leírt szindróma, a betegek körében megfigyelt fenotípusos variabilitás arra utal, hogy további módosító tényezők, beleértve a genetikai és környezeti tényezőket, befolyásolhatják a betegek klinikai megnyilvánulásait . Továbbá, bár a vizsgálatunkban a betegeknél észlelt ok-okozati rendellenességekkel kapcsolatos klinikai bemutatókat gondosan értékeltük, lehetséges, hogy a későbbi részletes fizikai vizsgálatok finom fenotípusos változások azonosítását eredményezhették, amelyek nem voltak nyilvánvalóak a betegek jelenlegi fejlődési szakaszában.

ezeknek a paradox eredményeknek az okai továbbra sem tisztázottak, de az új megközelítések, amelyek magukban foglalják a genom egészére kiterjedő asszociációs vizsgálatokat, a gének és szabályozó elemek bioinformatikai alapú előrejelzéseit, sőt az epigenetikai eseményeket is, lehetővé tehetik a genotípus-fenotípus összefüggések jobb tisztázását a CDC-kben.

4. Következtetések

a genotípus-fenotípus összefüggések meghatározásával kapcsolatos akadályok az olyan komplex tulajdonságok értékelésében, mint a diszmorfizmusok, valamint a kognitív és pszichomotoros fejlődés, azt mutatják, hogy a genetikai/epigenetikai hátteret és a környezeti tényezőket minden változónál figyelembe kell venni. A CDCS gének haploinszufficienciája fejlődési változásokat eredményezhet bizonyos szövetekben, és hasznos lehet a jelölt gének expressziós profiljának vizsgálata a magzati szövetekben. Ezen gének expressziós profiljainak további kutatásai feltárhatják azokat, amelyek részt vesznek a cri-du-chat fenotípus kialakulásában, és javíthatják a genotípus-fenotípus összefüggéseket.

további pontok

internetes források a következők: Encyclopedia of DNS Elements, http://genome.ucsc.edu/ENCODE/ (December 20, 2015), és az Online Mendeli öröklés az emberben (OMIM), http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/ (December 20, 2015).

versengő érdekek

a szerzők kijelentik, hogy nincsenek versengő érdekeik.

Köszönetnyilvánítás

a szerzők szeretnék megköszönni Suely Damasceno-nak a vérvételt, Marise Barbosa-nak, hogy kapcsolatba lépett a betegekkel, és a családoknak a kedves együttműködésüket a tanulmány minden szakaszában. Ezt a munkát a brazil Mikrodeletion Syndromes (Redebrim) referenciahálózat (CNPq, Brazília, 402012/2010-0 és 476783/2013-5 támogatás), valamint a fapergs (Brazília, 13/2028-6 támogatás) támogatta. A Mariluce Riegelt részben a 305454/2014-5 számú CNPq támogatás finanszírozza.