NCLEX: kolinerg antagonisták

a kolinerg antagonista olyan szerek általános megnevezése, amelyek kolinoceptorokhoz (muszkarin vagy nikotin) kötődnek, és megakadályozzák az acetilkolin (ACh) és más kolinerg agonisták hatását. Ezen szerek közül a klinikailag leghasznosabbak a muszkarin receptorok szelektív blokkolói. Közismert nevén antikolinerg szerek (helytelen elnevezés, mivel csak muszkarin receptorokat antagonizálnak), antimuszkarin szerek (pontosabb terminológia), vagy paraszimpatolitikumok. A paraszimpatikus beidegzés hatásai tehát megszakadnak, és a szimpatikus stimuláció hatásai ellenállnak. A gyógyszerek második csoportja, a ganglionos blokkolók előnyben részesítik a szimpatikus és paraszimpatikus ganglionok nikotin receptorait. Klinikailag ezek a legkevésbé fontosak a kolinerg antagonisták közül. A vegyületek harmadik családja, a neuromuszkuláris blokkoló szerek (többnyire nikotin antagonisták) zavarják az efferens impulzusok továbbítását a vázizmokba. Ezeket a szereket vázizomrelaxáns adjuvánsként használják anesztézia során műtét, intubálás, különböző ortopédiai eljárások során.

kolinerg antagonisták: antimuszkarin szerek

Fókusztéma: kolinerg antagonisták

közismert nevén antikolinerg gyógyszerek, ezek a szerek (például atropin és szkopolamin) blokkolják a muszkarin receptorokat, ami gátolja a muszkarin funkciókat. Ezenkívül ezek a gyógyszerek blokkolják azt a néhány kivételes szimpatikus idegsejtet, amelyek kolinergek, például a nyálmirigyeket és a verejtékmirigyeket. Mivel nem blokkolják a nikotin receptorokat, az antikolinerg gyógyszerek (pontosabban antimuszkarin gyógyszerek) alig vagy egyáltalán nem hatnak a csontváz neuromuszkuláris csomópontjaira (NMJs) vagy az autonóm ganglionokra. Az antikolinerg gyógyszerek számos klinikai helyzetben előnyösek.

A. atropin

Fókusztéma: kolinerg antagonisták

az atropin egy tercier amin belladonna alkaloid, amelynek nagy affinitása van a muszkarin receptorokhoz. Versenyképesen kötődik, és megakadályozza, hogy az ACh kötődjön ezekhez a webhelyekhez. Az atropin mind központilag, mind periférikusan hat. Általános akciói körülbelül 4 órán át tartanak, kivéve, ha helyileg a szembe helyezik, ahol az akció napokig tarthat. A neuroeffektor szervek változó érzékenységgel rendelkeznek az atropinnal szemben.

1. Intézkedések:

• szem: az atropin blokkolja a muszkarin aktivitást a szemben, ami mydriasist (a pupilla kitágulását), fényre való reagálást és cikloplegiát (a közeli látásra való összpontosítás képtelensége) eredményez. Szögzáró glaukómában szenvedő betegeknél az intraokuláris nyomás veszélyesen emelkedhet.
• gastrointestinalis (GI): Az atropin (mint aktív izomer, l-hyoscyamine) görcsoldóként alkalmazható a GI traktus aktivitásának csökkentésére. Az atropin és a szkopolamin (az alábbiakban tárgyaljuk) valószínűleg a legerősebb görcsoldó gyógyszerek. Bár a gyomor motilitása csökken, a sósavtermelést nem befolyásolja jelentősen. Így az atropin nem hatékony a peptikus fekély kezelésére. Az atropin adagjai, amelyek csökkentik a görcsöket, csökkentik a nyál szekrécióját, a szem elhelyezését és a vizelést. Ezek a hatások csökkentik az atropinnak való megfelelést.
• cardiovascularis: az Atropin a dózistól függően eltérő hatást fejt ki a cardiovascularis rendszerre. Alacsony dózisok esetén a domináns hatás a pulzusszám enyhe csökkenése. Ez a hatás az M1 receptorok blokkolásából származik a gátló prejunkcionális (vagy preszinaptikus) neuronokon, ezáltal lehetővé téve az ACH fokozott felszabadulását. Az atropin nagyobb dózisai a pulzusszám fokozatos növekedését okozzák azáltal, hogy blokkolják a sinoatrialis csomópont M2 receptorait.
• váladékok: az atropin blokkolja a nyálmirigyek muszkarin receptorait, szájszárazságot okozva (xerostomia). A nyálmirigyek rendkívül érzékenyek az atropinra. A verejték és a könnymirigyek hasonlóan érintettek.

2. Terápiás felhasználás:

• szemészeti: A lokális atropin mind mydriatikus, mind cikloplegikus hatást fejt ki, és lehetővé teszi a fénytörési hibák mérését anélkül, hogy a szem alkalmazkodóképessége beavatkozna. A rövidebb hatású antimuszkarin szerek (ciklopentolát és tropikamid) nagymértékben helyettesítették az atropint az atropinnal megfigyelt elhúzódó mydriasis miatt (7-14 nap, szemben a 6-24 órával más szerekkel).
• görcsoldó: az atropint görcsoldó szerként használják a gyomor-bél traktus ellazítására.
• kardiovaszkuláris: a gyógyszert különböző etiológiájú bradycardia kezelésére használják.
• Szekrécióellenes: Az atropint néha antiszekréciós szerként használják a felső és az alsó légutak szekrécióinak blokkolására a műtét előtt.
• antidotum kolinerg agonisták számára: az atropint szerves foszfát (rovarölő szerek, ideggázok) mérgezés, klinikailag alkalmazott antikolinészterázok, például fizosztigmin túladagolásának kezelésére, valamint bizonyos gombamérgezések esetén (egyes gombák kolinerg anyagokat tartalmaznak, amelyek blokkolják a kolinészterázokat). Hatalmas dózisú atropinra lehet szükség hosszú ideig a mérgek ellensúlyozására. Az atropin azon képessége, hogy belépjen a központi idegrendszerbe (CNS), különösen fontos az antikolinészterázok központi toxikus hatásainak kezelésében.

3. Farmakokinetika: az atropin könnyen felszívódik, részben metabolizálódik a májban, és elsősorban a vizelettel ürül. Felezési ideje körülbelül 4 óra.

4. Káros hatások: az adagtól függően az atropin szájszárazságot, homályos látást, “homokos szemet”, tachycardiát, vizeletretenciót és székrekedést okozhat. A központi idegrendszerre gyakorolt hatások közé tartozik a nyugtalanság, zavartság, hallucinációk és delírium, amelyek depresszióig, a keringési és légzőrendszer összeomlásához és halálhoz vezethetnek. Alacsony dózisú kolinészteráz inhibitorok,mint például a fizosztigmin, alkalmazhatók az atropin toxicitás leküzdésére. Az atropin zavaró vizeletretenciót is okozhat. A gyógyszer veszélyes lehet gyermekeknél, mert érzékenyek a hatásaira, különösen a testhőmérséklet gyors emelkedésére, amelyet kiválthat.

B. szkopolamin

kiemelt téma: Kolinerg antagonisták

a szkopolamin, egy másik tercier amin növényi alkaloid, az atropinéhoz hasonló perifériás hatásokat vált ki. A szkopolamin azonban nagyobb hatással van a központi idegrendszerre (az atropinnal ellentétben a központi idegrendszeri hatások terápiás dózisokban figyelhetők meg), és hosszabb hatástartamú, mint az atropin. Van néhány speciális művelete az alábbiak szerint.

• műveletek: a szkopolamin az egyik leghatékonyabb mozgásszervi betegség elleni gyógyszer. Szokatlan hatása van a rövid távú memória blokkolására is. Az atropinnal ellentétben a szkopolamin szedációt okoz, de nagyobb dózisok esetén izgalmat okozhat. A szkopolamin eufóriát okozhat, és hajlamos a visszaélésekre.
• terápiás felhasználás: a szkopolamin terápiás alkalmazása a mozgásszervi betegség és a posztoperatív hányinger és hányás megelőzésére korlátozódik. Mozgásszervi betegség esetén helyi tapaszként kapható, amely akár 3 napig is hatást fejt ki.
• farmakokinetika és mellékhatások: ezek a szempontok hasonlóak az atropinéhoz.

C. Ipratropium és tiotropium

Fókusztéma: kolinerg antagonisták

az ipratropium és a tiotropium az atropin kvaterner származékai. Ezeket a szereket hörgőtágítóként engedélyezték a krónikus obstruktív tüdőbetegséggel (COPD) járó bronchospasmus fenntartó kezelésére. Az ipratropiumot az asztma bronchospasmusának akut kezelésében is alkalmazzák. Mindkét szer belélegezve kerül beadásra. Pozitív töltésük miatt ezek a gyógyszerek nem lépnek be a szisztémás keringésbe vagy a központi idegrendszerbe, elkülönítve hatásukat a tüdőrendszerre. A tiotropiumot naponta egyszer adják be, ami nagy előnyt jelent az ipratropiummal szemben, amely napi négyszer történő adagolást igényel.

D. tropikamid és ciklopentolát

kiemelt téma: kolinerg antagonisták

ezeket a szereket szemészeti oldatként használják mydriasis és cycloplegia kezelésére. A hatás időtartama rövidebb, mint az atropiné. A tropikamid 6 órán át mydriasist, 24 órán át ciklopentolátot termel.

E. Benztropin és trihexifenidil

kiemelt téma: Kolinerg antagonisták

a Benztropin és a trihexifenidil más antiparkinson szerek kiegészítéseként hasznosak a Parkinson-kór és más típusú Parkinson-szindrómák, köztük az antipszichotikumok által kiváltott extrapiramidális tünetek kezelésére.

F. Darifenacin, fezoterodin, oxibutinin, solifenacin, tolterodin és trospium-klorid

Fókusztéma: kolinerg antagonisták

ezeket a szintetikus atropin-szerű gyógyszereket hiperaktív hólyag kezelésére használják. A muszkarin receptorok blokkolásával a húgyhólyagban csökken az intravesicalis nyomás, nő a húgyhólyag kapacitása, csökken a húgyhólyag összehúzódásának gyakorisága. A mellékhatások közé tartozik a szájszárazság, a székrekedés és a homályos látás, amelyek korlátozzák ezen szerek tolerálhatóságát, ha folyamatosan használják. Az oxibutinin transzdermális rendszerként (helyi tapasz) kapható, amelyet jobban tolerálnak, mivel kevesebb szájszárazságot okoz, mint az orális készítmények. Ezen antimuszkarin gyógyszerek általános hatékonysága hasonló.

Kolinerg Antagonisták: Ganglionos blokkolók

Fókusztéma: kolinerg antagonisták

a ganglionos blokkolók specifikusan hatnak mind a paraszimpatikus, mind a szimpatikus autonóm ganglionok nikotin receptoraira. Egyesek blokkolják az autonóm ganglionok ioncsatornáit is. Ezek a gyógyszerek nem mutatnak szelektivitást a paraszimpatikus vagy szimpatikus ganglionokkal szemben, és neuromuszkuláris antagonistákként nem hatékonyak. Így ezek a gyógyszerek blokkolják az autonóm idegrendszer teljes kimenetét a nikotin receptoron. A nikotin kivételével az ebben a kategóriában említett egyéb gyógyszerek nem depolarizáló, kompetitív antagonisták. A nem depolarizáló blokkolók reakciói összetettek és többnyire kiszámíthatatlanok. Ezért a ganglionos blokádot ritkán alkalmazzák terápiásán, de gyakran a kísérleti farmakológia eszközeként szolgál.

A. nikotin

Fókusztéma: kolinerg antagonisták

a cigarettafüst egyik összetevője, a nikotin , sok nemkívánatos hatású méreg. Nincs terápiás előnye, és káros az egészségre. Az adagtól függően a nikotin depolarizálja az autonóm ganglionokat, először stimulációt, majd az összes ganglion bénulását eredményezi. A stimuláló hatások összetettek, és a neurotranszmitterek fokozott felszabadulásából származnak, mind a szimpatikus, mind a paraszimpatikus ganglionokra gyakorolt hatások miatt. Például a dopamin és a noradrenalin fokozott felszabadulása társulhat az élvezethez és az étvágycsökkentéshez. A fiziológiai rendszer általános reakciója a nikotin stimuláló és gátló hatásainak összegzése. Ezek közé tartozik a megnövekedett vérnyomás és szívfrekvencia (a transzmitternek az adrenerg terminálisokból és a mellékvesevelőből történő felszabadulása miatt), valamint a fokozott perisztaltika és váladékozás. Magasabb dózisok esetén a vérnyomás a ganglionos blokád miatt csökken, és mind a GI-traktusban, mind a húgyhólyag izomzatában megszűnik az aktivitás.

kolinerg antagonisták: neuromuszkuláris blokkoló szerek

kiemelt téma: Kolinerg antagonisták

ezek a gyógyszerek blokkolják a kolinerg transzmissziót a motoros idegvégződések és a vázizomzat nikotin receptorai között. Bizonyos kémiai hasonlóságokkal rendelkeznek az ACH-vel, és vagy antagonistákként (nem depolarizáló típus), vagy agonistákként (depolarizáló típus) hatnak az NMJ véglapján lévő receptorokra. A neuromuszkuláris blokkolók klinikailag hasznosak a műtét során, hogy megkönnyítsék a tracheális intubációt és teljes izomlazítást biztosítsanak alacsonyabb érzéstelenítő dózisokban, lehetővé téve az érzéstelenítés gyorsabb felépülését és a posztoperatív légzésdepresszió csökkentését.

A. nondepolarizáló (kompetitív) blokkolók

Fókusztéma: kolinerg antagonisták

az első ismert gyógyszer , amely blokkolja a csontváz NMJ-jét, a curare volt, amelyet az Amazonas régió őshonos Dél-amerikai vadászai használtak a zsákmány megbénítására. A tubokurarin gyógyszer kifejlesztése következett, de más, kevésbé káros hatású szerekkel , például ciszatracuriummal , pankuroniummal , rokuroniummal és vekuroniummal helyettesítették . A neuromuszkuláris blokkoló szerek jelentősen növelték az érzéstelenítés biztonságát, mivel kevesebb érzéstelenítésre van szükség az izomlazításhoz, lehetővé téve a betegek számára, hogy a műtét után gyorsan és teljesen felépüljenek. A neuromuszkuláris blokkolókat nem szabad az érzéstelenítés nem megfelelő mélységének helyettesítésére használni.

1. Hatásmechanizmus:

• alacsony dózisokban: A nem depolarizáló szerek kompetitív módon blokkolják az ACH-t a nikotinreceptorokon. Vagyis versenyeznek az ACh-vel a receptoron anélkül, hogy stimulálnák. Így ezek a gyógyszerek megakadályozzák az izomsejtmembrán depolarizációját és gátolják az izmok összehúzódását. Versenyképes hatásukat kolinészteráz inhibitorok, például neosztigmin és edrofónium alkalmazásával lehet legyőzni, amelyek növelik az ACH koncentrációját a neuromuszkuláris csomópontban. Az aneszteziológusok ezt a stratégiát alkalmazzák a neuromuszkuláris blokád időtartamának lerövidítésére. Ezenkívül alacsony dózisokban az izom különböző mértékben reagál a perifériás idegstimulátor közvetlen elektromos stimulációjára, lehetővé téve a neuromuszkuláris blokád mértékének ellenőrzését.
• nagy dózisok esetén: a nem depolarizáló szerek blokkolhatják a motor véglapjának ioncsatornáit. Ez a neuromuszkuláris transzmisszió további gyengüléséhez vezet, ezáltal csökkentve a kolinészteráz inhibitorok azon képességét, hogy megfordítsák a nem depolarizáló blokkolók hatását. Teljes blokád esetén az izom nem reagál a közvetlen elektromos stimulációra.

2. Műveletek: nem minden izom egyformán érzékeny a versenyképes szerek blokádjára. Az arc és a szem kicsi, gyorsan összehúzódó izmai a legérzékenyebbek, és először megbénulnak, majd az ujjak, a végtagok, a nyak és a törzs izmai következnek. Ezután az interkostális izmok érintettek, végül a membrán. Az izmok fordított módon helyreállnak.

3. Farmakokinetika: az összes neuromuszkuláris blokkoló szert intravénásan vagy alkalmanként intramuszkulárisan injektálják, mivel orálisan nem hatékonyak. Ezek a szerek két vagy több kvaterner aminnal rendelkeznek terjedelmes gyűrűszerkezetükben, amelyek megakadályozzák a bélből történő felszívódásukat. Nagyon rosszul hatolnak be a membránokba, nem jutnak be a sejtekbe, vagy nem lépnek át a vér–agy gáton. Sok gyógyszer nem metabolizálódik, tevékenységüket újraelosztás szünteti meg. Például a pancuronium változatlan formában ürül a vizelettel. A ciszatrakurium spontán módon bomlik le a plazmában és észter hidrolízissel. A vecuronium és rokuronium amino szteroid gyógyszerek dezacetilálódnak a májban, és clearance-e májbetegségben szenvedő betegeknél meghosszabbodhat. Ezek a gyógyszerek változatlan formában ürülnek az epében. A hatóanyag kiválasztása az izomlazítás kívánt kezdetétől és időtartamától függ.

4. Káros hatások: Általában ezek a szerek biztonságosak, minimális mellékhatásokkal.

5. Gyógyszerkölcsönhatások:

• kolinészteráz inhibitorok: olyan gyógyszerek, mint a neostigmin, a fizosztigmin, a piridosztigmin és az edrofónium, képesek legyőzni a nem depolarizáló neuromuszkuláris blokkolók hatását. A megnövekedett dózis mellett azonban a kolinészteráz inhibitorok depolarizáló blokkot okozhatnak a véglemez membránján megnövekedett ACh-koncentrációk eredményeként. Ha a neuromuszkuláris blokkoló belépett az ioncsatornába, a kolinészteráz inhibitorok nem olyan hatékonyak a blokád leküzdésében.
• halogénezett szénhidrogén érzéstelenítők: az olyan gyógyszerek, mint a dezflurán, fokozzák a neuromuszkuláris blokádot azáltal, hogy stabilizáló hatást fejtenek ki az NMJ-n. Ezek a szerek érzékenyítik az NMJ-t a neuromuszkuláris blokkolók hatásaira.
• aminoglikozid antibiotikumok: Az olyan gyógyszerek, mint a gentamicin és a tobramicin, gátolják az ACH felszabadulását a kolinerg idegekből azáltal, hogy versenyeznek a kalciumionokkal. Szinergizálnak a pancuroniummal és más kompetitív blokkolókkal, fokozva a blokádot.
• kalciumcsatorna-blokkolók: ezek a szerek fokozhatják a Kompetitív blokkolók neuromuszkuláris blokádját.

B. depolarizáló szerek

kiemelt téma: Kolinerg antagonisták

a depolarizáló blokkoló szerek az izomrost plazmamembránjának depolarizálásával működnek, hasonlóan az ACh hatásához. Ezek a szerek azonban jobban ellenállnak az acetilkolinészteráz (AChE) általi lebomlásnak, így tartósabban depolarizálhatják az izomrostokat. A szukcinilkolin az egyetlen depolarizáló izomrelaxáns, amelyet ma használnak.

• hatásmechanizmus: a szukcinilkolin a nikotinreceptorhoz kötődik, és ACH-ként viselkedik a csomópont depolarizálásában. Az ACH-től eltérően, amelyet az AChE azonnal elpusztít, a depolarizáló szer nagy koncentrációban fennmarad a szinaptikus hasadékban, viszonylag hosszabb ideig marad a receptorhoz kötve, és állandó stimulációt biztosít a receptor számára. A depolarizáló szer először a nikotin receptorokhoz kapcsolódó nátriumcsatorna megnyitását okozza, ami a receptor depolarizációját eredményezi (I. fázis). Ez az izom átmeneti rángatózásához vezet (fasciculations). A depolarizáló szer folyamatos kötődése képtelenné teszi a receptort további impulzusok továbbítására. Idővel a folyamatos depolarizáció helyet ad a fokozatos repolarizációnak, amikor a nátriumcsatorna bezáródik vagy blokkolódik. Ez rezisztenciát okoz a depolarizációval (II. fázis) és a petyhüdt bénulással szemben.
• műveletek: a versenyképes blokkolókhoz hasonlóan a légzőizmok is utoljára megbénulnak. A szukcinilkolin kezdetben rövid izomfájdalmakat okoz, amelyek izomfájdalmat okoznak. Ez megelőzhető egy kis adag beadásával nem depolarizáló neuromuszkuláris blokkoló szukcinilkolin előtt. Általában a szukcinilkolin hatásának időtartama rendkívül rövid, a plazma pszeudokolinészteráz gyors hidrolízise miatt. Azonban a szukcinilkolin, amely az NMJ-hez jut, nem metabolizálódik az AChE által, lehetővé téve a szernek a nikotin receptorokhoz való kötődését, és a plazmához való újraelosztás szükséges az anyagcseréhez (a terápiás előnyök csak néhány percig tartanak).
• terápiás felhasználás: Gyors hatása miatt a szukcinilkolin akkor hasznos, ha az érzéstelenítés indukciója során gyors endotracheális intubációra van szükség (a gyors hatás elengedhetetlen, ha az intubálás során kerülni kell a gyomortartalom aspirációját). Elektrokonvulzív sokk kezelés során is alkalmazzák.
• farmakokinetika: a Szukcinilkolint intravénásan kell beadni. Rövid hatástartama a plazma pszeudokolinészteráz általi redisztribúció és gyors hidrolízis eredménye. Ezért néha folyamatos infúzióval adják be a hatás hosszabb időtartamának fenntartása érdekében. A gyógyszerhatások a kezelés abbahagyása után gyorsan megszűnnek.

5. Káros hatások:

• hipertermia: a szukcinilkolin potenciálisan rosszindulatú hipertermiát okozhat érzékeny betegeknél.
• apnoe: a szukcinilkolin beadása olyan betegnek, aki hiányos a plazma kolinészterázban, vagy akinek az enzim atipikus formája van, a membrán bénulása miatt elhúzódó apnoéhez vezethet. A kálium gyors felszabadulása hozzájárulhat az elektrolit-egyensúlyhiányban szenvedő betegek elhúzódó apnoéjához is, akik ezt a gyógyszert kapják. Elektrolit-egyensúlyhiányban szenvedő betegeknél, akik digoxint vagy diuretikumokat is kapnak (például szívelégtelenségben szenvedő betegek), a szukcinilkolint óvatosan vagy egyáltalán nem kell alkalmazni.
• Hyperkalemia: a szukcinilkolin növeli a kálium felszabadulását az intracelluláris raktárakból. Ez különösen veszélyes lehet égési betegeknél és súlyos szövetkárosodásban szenvedő betegeknél, amelyekben a kálium gyorsan elveszett a sejtekből.