ヘリコバクター-ピロリ除菌の第一選択療法としての併用療法と逐次療法の有効性を比較する

概要

背景。 Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉ（ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）の除菌率の低下は，ｈ．ｐｙｌｏｒｉ感染の第一選択療法のための新しい治療法の探索をもたらした。 目指せ 本研究の目的は，ｈ．ｐｙｌｏｒｉ根絶の第一選択療法としての併用療法と逐次療法の有効性を比較することである。 メソッド。 Ｈを有することが確認された患者の医療記録をレビューした。 2012年9月から2015年3月までピロリ菌の感染と除菌治療を受けました。 併用群は、ラベプラゾール、アモキシシリン、クラリスロマイシン、およびメトロニダゾールで7日間処理した。 シーケンシャルグループは、ラベプラゾールとアモキシシリンで5日間処理した後、ラベプラゾール、クラリスロマイシン、メトロニダゾールを追加5日間処理した。 治療期間の六週間後、両方のグループの患者は、H.ピロリ除菌を確認するために13C-尿素呼気試験（UBT）を受けました。 結果。 根絶率は、併用群で90.3％、連続群で85.5％であった。 しかし，両群間の根絶率は統計的差を示さなかった（）。 結論。 除菌率には両群間に統計的差は認められなかった。 しかし，抗生物質耐性が高い領域では，ｈ．ｐｙｌｏｒｉ根絶に対する逐次療法よりも併用療法が有効である可能性がある。

1. はじめに

消化性潰瘍の主な原因であるヘリコバクター-ピロリ（H.pylori）感染は、胃の粘膜および小腸の上部に炎症および潰瘍を引き起こす可能性のある細菌感染である。 H.pyloriの伝染の治療効果がある処置が消化性潰瘍、出血および胃癌の再発を著しく減らすことが証明されました。

韓国では、アモキシシリン2.0g、プロトンポンプ阻害剤（PPI）、クラリスロマイシン1.0gまたはメトロニダゾール1.5gを組み合わせたトリプル療法が、h.ピロリ除菌の第一選択療法として使用されている。 この療法は1998年に最初に出版されました;その指針は2013年に出版され、まだ第一線療法として推薦されるh.の幽門の絶滅の療法のために更新されました。 しかし、抗菌耐性の有病率の上昇に伴い、標準的なトリプル療法の有効性は62.2–75.0％に低下しており、これは世界的に受け入れられないレベルである。 クラリスロマイシンに対する細菌耐性がこの無効性の主な原因であるため、h.pylori根絶の第一選択療法のための新しいレジメンを確立する必要があ プロトンポンプ阻害剤と三つの抗生物質を含む新しいレジメンが提案されており、その中で併用療法と逐次療法が世界的に最も人気のある二つのレジメンである。

併用療法は1998年に日本とドイツで初めて導入され、標準的なトリプル療法（PPI、クラリスロマイシン、アモキシシリン）とメトロニダゾールによる四重療法が含まれている。 いくつかの研究は、治療期間に応じて併用療法の根絶率を比較した。 併用療法のためのドイツおよび日本からの最初の調査が5-7日の処置の高い根絶率を達成したが、15の調査のメタアナリシスはより長い処置（7-10日対3-5日）のよりよい結果を明らかにした。 しかし、台湾の研究では、併用療法の期間を10日から7日に短縮し、高い根絶率を達成しました。 これは7日間の併用療法にH.の幽門の絶滅の第一線療法として7日間の三重療法を取り替える大きい潜在性があることを結論します。 韓国では、7日間の治療での根絶率が長い期間のものと同じくらい高いので、7日間の併用療法を10-14日間ではなく使用することが標準的です。 従来の三重療法の別の代替療法は、逐次療法である。 シーケンシャルレジメンは2000年にイタリアで最初に導入され、最初の五日間はPPIとアモキシシリンの投与、残りの五日間はPPI、クラリスロマイシン、メトロニダゾールの投与で構成されている。

最近、いくつかの研究が併用療法と逐次療法の有効性を比較している。 しかし、結果は議論の余地があるので、それを臨床的に適用することは困難である。 抗生物質耐性が急速に増加しているので、レジメンの有効性を比較するより多くの研究が、特にh.pylori感染率が高いアジアで必要とされている。 本研究を通じて、確立された高い抗生物質耐性を有する集団における併用療法および逐次療法の根絶率を比較した。

2. 材料および方法

2.1. 被験者

食道胃十二指腸内視鏡検査でピロリ菌感染を伴う胃炎または消化性潰瘍が確認され、2012年から2015年にかけてピロリ菌根絶治療を受けた患者の診療記録をレビューした。 奇数日に除菌療法を開始した患者は併用レジメンに割り当てられ、偶数日に除菌療法を開始した患者は順次レジメンに割り当てられた。 治療期間の六週間後、患者はH.ピロリ根絶を確認するために13C-尿素呼気試験（UBT）を受けた。 Hを受けた447人の患者のうち、 ピロリ除菌治療2012年から2015年にかけて、胃マルトーマまたはポリープと診断された5人の患者、自分で除菌治療を中止した15人の患者、UBTの結果が得られなかった37人の患者を除外した。 その結果、390人の患者がこの研究に登録され、196人の患者が併用療法に登録され、194人の患者が逐次療法に登録された。

2.2. メソッド

2.2.1. H. ピロリ除菌

併用群の196人の患者を、ラベプラゾール40mg、アモキシシリン2000mg、クラリスロマイシン1000mg、メトロニダゾール1500mgで7日間治療した。 シーケンシャルグループの他の194人の患者は、ラベプラゾール40mgおよびアモキシシリン2000mgで5日間、ラベプラゾール40mg、クラリスロマイシン1000mg、およびメトロニダゾール1500mgで5日間治療された。

治療期間の六週間後、PPIの投与が少なくとも2週間なかった患者は、治療が成功したかどうかを確認するためにUBTを受けた。 治療不全の場合には、第二選択除菌療法を投与した。

2.3. 統計分析

この研究の結果は、治療意図集団とプロトコルごとの集団で分析されました。 統計分析には、WINDOWS用のバージョン9.3のSASを使用し、テストによって根絶率を分析しました。 <0.05の値は統計的に有意であるとみなされた。

3. 結果

3.1. 患者の特徴

群の平均年齢と併用群と連続群の年の間に差はなかった（）。 男性比は、併用群で60.2％、連続群で64.4％であり、これも差を示さなかった（）。 十二指腸潰瘍、胃潰瘍、胃炎は、併用群でそれぞれ13.2％、49.5％、37.2％、連続群でそれぞれ14.4％、49.5％、36.1％で確認された（）（表1）。

3.2. 一次治療の除菌率

併用群の一次治療の除菌成功率は、連続群で90.3％（177/196）および85.6％（166/194）であり、両群間に統計的差はなかった（表2）。

3.3. セカンドライン治療の根絶率

ファーストラインの根絶失敗を経験した患者は、セカンドラインの根絶療法で治療されました。 ラベプラゾール40mg、テトラサイクリン2000mg、ビスマス1200mg、メトロニダゾール1500mgで14日間治療した。 併用群における第二選択根絶の成功率は、連続群で57.1％（8/14）および55.0％（11/20）であった（）（表3）。

3.4. 第三選択療法の根絶率

第二選択療法の根絶失敗を経験した患者は、第三選択療法で治療されました。 彼らはラベプラゾール40mg、アモキシシリン2000mg、およびレボフロキサシン500mgで14日間治療した。 付随群の残りの2人の患者は、根絶の成功を経験することが確認された。 しかし、シーケンシャルグループの残りの4人の患者は根絶の失敗を経験した。 除菌率は、併用群および連続群でそれぞれ100.0％および0.0％であった（）（表4）。

4. ディスカッション

韓国では、ピロリ菌の感染率は成人で59.6％、再感染率は2.9–9.1％であり、欧米諸国よりも高い。 けれども標準的な三重療法に続くh.の幽門の絶滅率は世界的に受け入れられないレベルである62.2–75.0%に大幅に減りました。 したがって，Ｈを治癒するための新規な治療アプローチを探索する必要がある。 ピロリ菌感染症。

私たちの研究では、併用療法後の根絶率の90.3％、h.pylori根絶の第一選択療法としての連続療法後の85.5％が示されました。 PPIと3つの抗生物質の投与は、付随的または逐次的に与えられたかどうかにかかわらず、標準的なトリプル療法よりも優れた根絶率を示した。 しかし，併用療法と逐次療法の根絶率は統計的差を示さなかった（）。 両群間の根絶率は、年齢、性別、および診断によってデータを細分化しても統計的差を示さなかった（表5および6）。

Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ除菌に対する併用療法と逐次療法の有効性を比較した以前の研究の結果は議論の余地があった。 無作為化比較試験では、併用療法は、逐次療法（intention-to-treat（ITT）、79.4％対70）よりも良好な根絶率を示した。7％、プロトコルごと（PP）、94.0％対84.4％）。 別の無作為化比較試験はまた、逐次療法と比較して、併用療法後のより良い根絶率を示した（ITT、87.0％対81.0％、PP、91.0％対86.0％）。 しかし，他の多くの研究では，併用療法と逐次療法の間に根絶率に差はなかった。 無作為化研究では、ITT分析による根絶率は、併用群で80.8％、連続群で75.6％であり、PP分析はそれぞれ81.3％および76.8％であった。 除菌率は両群間で有意差を示さなかった。 台湾からの232のh.の幽門感染させた患者の無作為化された試験はまた両方の療法の同じような根絶率を示しました。

併用療法群と逐次療法群の二次療法の根絶率は、それぞれ57.1％と55.0％と非常に低かった。 我々の研究で使用される治療レジメンは、韓国で最も一般的に処方されているセカンドライン療法であるラベプラゾール40mg、テトラサイクリン2000mg、ビスマス1200mg、メトロニダゾール1500mgを14日間与えることであった。 韓国ではメトロニダゾールとテトラサイクリンに対する耐性が増加しているが，標準的なセカンドライン根絶率に差はなかった。

第三ラインの根絶率は、それぞれ併用群および連続群で100.0％および0.0％であった。 しかし，両群間に統計的差はなかった。 第三選択根絶療法のためのガイドラインや標準的な治療法はまだありません。 我々の研究では、ラベプラゾール40mg、アモキシシリン2000mg、およびレボフロキサシン500mgで14日間治療した。 レボフロキサシンを選択したのは、韓国のガイドラインでは、第三選択根絶療法として14日間レボフロキサシンを推奨しているためです。

いくつかの要因は、根絶療法の結果に影響を与えます。 研究では、クラリスロマイシンのみとメトロニダゾール（二重）抵抗性が有意に順次治療後の成功した根絶率を低下させることを示した。 しかし，二重抵抗性は併用療法後の根絶率に影響しなかった。 主要な有害事象の存在は、連続群における根絶の予測因子でもあった。 併用療法では，薬物コンプライアンスが治療有効性の転帰に有意に影響した。 抗生物質耐性は根絶療法の結果に影響を与える重要な要因であるため、抗生物質耐性率が異なる領域で異なる根絶結果を得ることは避けられない。

韓国は抗生物質耐性率が高いことが知られている。 2009年から2012年にかけて、h.pyloriのクラリスロマイシン抵抗性は7.0％から16.0％に増加し、メトロニダゾール抵抗性は45.1％から56.3％に増加し、二重抵抗性も16.9％から23に増加した。4% . 韓国におけるｈ．ｐｙｌｏｒｉの高い抵抗率にもかかわらず根絶率が高い理由は，ｉｎｖｉｔｒｏとｉｎｖｉｖｏの結果の不一致によって説明できる。 除菌率は抗生物質に対するピロリ菌の耐性率だけでなく、患者のコンプライアンスによっても影響されるため、in vitroとin vivoの結果の不一致は避けら その結果，併用療法と逐次療法後の除菌率に統計的差はなかったが，抗生物質耐性が高い韓国では，ｈ．ｐｙｌｏｒｉ除菌の第一選択療法として，逐次療法よりも併用療法が有効である可能性がある。

私たちの研究には2つの具体的な強みがあります。 まず，根絶療法のPPIとしてラベプラゾールを用いた。 ラベプラゾールはCYP2C19の多型によってより少なく影響を及ぼされるために知られています。 従って、ラベプラゾールの使用によって、私達はHの効力のPPIのより強い影響を期待してもいいです。 他のPpiと比較されるピロリ菌の絶滅。 第二に、この研究は、他の要因および再感染によって影響される抗生物質耐性を最小限に抑えるために、短期間で完了した。

しかし、私たちの研究にはいくつかの制限もあります。 第一に、研究に登録された患者の数は、2つのグループ間の根絶率の統計的差を証明するのに十分ではなかった。 その違いを証明するためには、登録された患者の数が2倍以上または3倍以上必要でした。 本研究では両群間で除菌率の統計的差はなかったが，一般に併用療法後の除菌率は臨床実practiceにおいてより高いと思われた。 これは、韓国における抗生物質耐性の高い割合によって説明することができ、逐次療法の根絶率がより影響を受けることになる。 第二に、単一の方法のみがH.pylori感染を検出するために使用された。 Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ感染を試験するために二つの異なる方法を使用した場合，より正確な根絶率を得ることができた。 この制限を克服するために、生検は四つの異なる胃粘膜、胃前庭部と胃体部で二つで行われました。 また、98％の精度を持つUBTを使用して、h.pyloriの根絶を確認しました。 第三に、患者は奇数日および偶数日で各グループに無作為化されたので、グループは本当に無作為化されなかった。 しかし、この研究は遡及的なものであったため、この制限は避けられなかったと考えています。 研究が前向きに行われ、より良いランダム化技術が使用された場合、より良い結果が得られた可能性があります。

5. 結論

結論として、標準的なトリプル療法の根絶率は容認できないレベルに低下しているため、特にh.pylori根絶の第一選択療法のための新しい治療アプロー PPIと3つの抗生物質の投与は、付随的または逐次的に与えられたかどうかにかかわらず、標準的なトリプル療法よりも優れた根絶率を示した。 本研究では，両群間で除菌率に統計的差はないことが明らかになったが，韓国のように抗生物質耐性が高い地域では，ｈ．ｐｙｌｏｒｉ除菌の第一選択療法に対する逐次療法よりも併用療法が有効である可能性がある。

利益相反

著者は利益相反を宣言することはありません。

謝辞

この研究は、カトリック大学の機関審査委員会（SC15RISI0068）によって承認されました。 著者らは、科学的な編集に大きな支援を提供し、論文の執筆を支援した国際通貨基金のSung Eun Jungに感謝します。