Cerebrale folaatdeficiëntie
overzicht
cerebrale folaatdeficiëntie wordt gekenmerkt door verminderde cerebrale concentraties van 5-methyltetrahydrofolaat in aanwezigheid van normale bloedfolaatconcentraties binnen het referentiebereik. Patiënten kunnen ontwikkelingsachterstand of-regressie, hypotonie, epileptische aanvallen, visusstoornissen en autistische kenmerken hebben. Therapie met oraal folinezuur is effectief voor de behandeling van vele aspecten van de aandoening. De aandoening wordt veroorzaakt door verminderd transport van folaat over de bloed-hersenbarrière als gevolg van verminderde functie van folaatreceptor Alfa. In sommige individuen, kan de wanorde door autoantilichamen worden veroorzaakt die tegen folate receptor Alfa worden gericht; in anderen, zijn de veranderingen in het FOLR1 gen, dat folate receptor Alfa codeert, geà dentificeerd.
hoofdpunten
|
• cerebrale folaatdeficiëntie kan worden veroorzaakt door een verminderd vermogen om folaat over de bloed-hersenbarrière te transporteren als gevolg van een verminderde functie van folaatreceptor alfa of als gevolg van specifieke stoornissen van het folaatmetabolisme. |
|
|
• cerebrale folaatdeficiëntie als gevolg van folaattransportstoornissen kan worden veroorzaakt door het blokkeren van auto-antilichamen tegen folaatreceptor alfa of mutaties in het FOLR1-gen. |
|
|
• de aangetaste individuen met cerebrale folaatdeficiëntie toe te schrijven aan veranderingen in het FOLR1 gen zijn normaal bij geboorte, maar gewoonlijk in het eerste levensjaar vertonen deze kinderen vertraging van hoofdgroei en ontwikkelingsachterstand of regressie, gewoonlijk in het eerste levensjaar. |
Historische noot en terminologie
neurologische ziekte werd voor het eerst in verband gebracht met folaatdeficiëntie in 1973 (Reynolds et al 1973) en lage CSF folaatspiegels werden voor het eerst gemeld in 1981 (Botez en Bachevalier 1981). Cerebrale folaatdeficiëntie werd voor het eerst gemeld door Ramaekers en collega ‘ s in 2002 (Ramaekers et al 2002). Zoals oorspronkelijk gedefinieerd in 2004 door Ramaekers en Blau, wordt cerebrale folaatdeficiëntie gekenmerkt door extreem lage concentraties van 5-methyltetrahydrofolaat (MTHF), de overheersende circulerende vorm van folaat, in de cerebrospinale vloeistof in aanwezigheid van normale bloedfolaatconcentraties (Ramaekers en Blau 2004; Mastrangelo 2018).
de term “cerebrale folaatdeficiëntie” wordt soms ook gebruikt om aandoeningen te beschrijven waarbij MTHF laag is, in aanwezigheid van lage of ongedefinieerde perifere folaatniveaus (Pope et al 2019), hoewel dit de concepten vertroebelt en verwarrend is.
de term “idiopathische cerebrale folaatdeficiëntie” werd voorgesteld om het te onderscheiden van cerebrale folaatdeficiëntie die zich kan ontwikkelen bij aandoeningen zoals het Rett-syndroom of het Kearns-Sayre-syndroom (Ramaekers en Blau 2004); omdat de etiologie bekend is, lijkt de “idiopathische” descriptor echter niet geschikt. Meer recente categorisaties van aandoeningen van folaatmetabolisme hebben cerebrale folaatdeficiëntie geclassificeerd in primaire en secundaire vormen (Pope et al 2019).
primaire oorzaken van cerebrale folaatdeficiëntie zijn verschillende aangeboren metabole fouten:
|
• Foliumzuur receptor alpha (FRa) – deficiëntie |
Secundaire oorzaken van cerebrale foliumzuur deficiëntie hebben een uiteenlopende verzameling van aandoeningen, voor veel van wat de precieze metabole verstoring blijft duister:
|
• Antilichamen aan foliumzuur receptor alpha |
Secundaire cerebrale foliumzuur deficiëntie bij volwassenen, wanneer omschreven als laag MTHF concentraties in de LIQUOR (in de aanwezigheid van niet-gedefinieerde perifere folaat niveaus), is een heterogene maar potentieel behandelbare aandoening (Masingue et al 2019). Cerebrale folaatdeficiëntie bij volwassenen moet worden overwogen bij patiënten met mitochondriale aandoeningen, primaire hersencalcificaties en onverklaarbare complexe neurologische aandoeningen, vooral indien geassocieerd met afwijkingen in de witte stof (Masingue et al 2019).
aandoeningen die een laag KVP 5-MTHF en een laag perifeer totaal folaat veroorzaken, zijn onder meer de volgende aandoeningen::
|
• nutritionele deficiëntie van folaat |
dit artikel zal ingaan op de primaire oorzaken van cerebrale folaatdeficiëntie en de aandoening als gevolg van antilichamen tegen de folaatreceptor. Collectief, omvatten deze voorwaarden metabolische recyclingdefecten en wanorde van folaattransport die typisch met extreem lage concentraties van cerebrospinal vloeistof van 5-MTHF Onder 10 nmol/L vóór behandeling aanwezig zijn.
