vergelijking van de werkzaamheid van gelijktijdige therapie met sequentiële therapie als eerstelijnsbehandeling van Helicobacter pylori eradicatie

Abstract

Achtergrond. De daling van Helicobacter pylori (H. pylori)-eradicatiepercentages met standaard drievoudige therapie resulteerde in een zoektocht naar nieuwe therapieën voor eerstelijnsbehandeling van H. pylori-infectie. Doel. Het doel van de studie is de werkzaamheid van gelijktijdige therapie te vergelijken met sequentiële therapie als eerstelijnstherapie voor eradicatie van H. pylori. Methode. We hebben de medische dossiers bekeken van patiënten met een H. pylori infectie en kreeg eradicatiebehandeling van September 2012 tot maart 2015. De gelijktijdige groep werd gedurende 7 dagen behandeld met rabeprazol, amoxicilline, claritromycine en metronidazol. De sequentiële groep werd gedurende 5 dagen behandeld met rabeprazol en amoxicilline en vervolgens gedurende 5 dagen met rabeprazol, claritromycine en metronidazol. Zes weken na de behandelingsperiode ondergingen de patiënten in beide groepen een 13C-Ureumademtest (UBT) om de eradicatie van H. pylori te bevestigen. Resultaat. Het eradicatiepercentage was 90,3% in de gelijktijdige groep en 85,5% in de sequentiële groep. De uitroeiingspercentages tussen de twee groepen vertoonden echter geen statistisch verschil (). Conclusie. Er werd geen statistisch verschil gevonden in de uitroeiingspercentages tussen de twee groepen. Echter, in gebieden waar antibioticaresistentie hoog is, kan gelijktijdige therapie effectiever zijn dan sequentiële therapie voor eradicatie van H. pylori.

1. Infectie met Helicobacter pylori (H. pylori), de belangrijkste oorzaak van ulcus pepticum, is een bacteriële infectie die kan leiden tot ontsteking en zweren in het slijmvlies van de maag en het bovenste deel van de dunne darm . Het is bewezen dat de curatieve behandeling van H. pylori besmetting duidelijk terugval van maagzweren, het aftappen, en maagkanker vermindert .

in Zuid-Korea wordt de drievoudige therapie, een combinatie van amoxicilline 2,0 g, protonpompremmer (PPI) en claritromycine 1,0 g of metronidazol 1,5 g, gebruikt als de eerstelijnstherapie voor eradicatie van H. pylori. Deze therapie werd voor het eerst gepubliceerd in 1998; de richtlijn werd bijgewerkt voor de therapie van H. pylori-eradicatie, die in 2013 werd gepubliceerd en nog steeds wordt aanbevolen als eerstelijnstherapie. Echter, met de stijgende prevalentie van antimicrobiële resistentie, is de effectiviteit van de standaard drievoudige therapie gedaald tot 62,2–75,0%, wat wereldwijd een onaanvaardbaar niveau is . Omdat bacteriële resistentie tegen claritromycine de belangrijkste oorzaak is van deze ineffectiviteit , is het noodzakelijk om een nieuw regime vast te stellen voor de eerstelijnstherapie met eradicatie van H. pylori. Nieuwe regimes met protonpompremmer en drie antibiotica zijn voorgesteld, waaronder de gelijktijdige therapie en sequentiële therapie zijn de twee meest populaire regimes wereldwijd.

de combinatiebehandeling werd voor het eerst geïntroduceerd in Japan en Duitsland in 1998 en omvat viervoudige therapie met standaard drievoudige therapie (PPI, claritromycine, amoxicilline) plus metronidazol. In verschillende studies werd eradicatiepercentages van gelijktijdige behandeling vergeleken, afhankelijk van de behandelingsduur. Hoewel de initiële studies uit Duitsland en Japan voor gelijktijdige behandeling hoge eradicatiepercentages bereikten met 5-7 dagen behandelingen , toonde een meta-analyse van 15 studies betere resultaten met langere behandelingen (7-10 dagen versus 3-5 dagen) . Echter, een studie in Taiwan verkort de duur van de gelijktijdige behandeling van 10 dagen naar 7 dagen, terwijl nog steeds hoge eradicatiepercentages werden bereikt. Hieruit wordt geconcludeerd dat een 7-daagse gelijktijdige therapie een groot potentieel heeft om een 7-daagse triple therapie te vervangen als eerstelijnstherapie voor eradicatie van H. pylori . In Zuid-Korea is het standaard om gelijktijdige therapie gedurende 7 dagen te gebruiken in plaats van 10 tot 14 dagen, aangezien de eradicatiepercentages bij 7-daagse behandelingen even hoog zijn als die met een langere duur. Een andere alternatieve therapie voor de conventionele drievoudige therapie is de sequentiële therapie. Sequentieel regime werd voor het eerst geïntroduceerd in Italië in 2000 en bestaat uit de toediening van een PPI en amoxicilline gedurende de eerste vijf dagen gevolgd door een PPI, claritromycine en metronidazol gedurende de resterende vijf dagen .

onlangs hebben verschillende studies de werkzaamheid van de gelijktijdige en sequentiële therapie vergeleken. Omdat de resultaten controversieel zijn, is het echter moeilijk om het klinisch toe te passen . Aangezien de antibioticaresistentie snel toeneemt, zijn meer studies nodig die de doeltreffendheid van de regimes vergelijken, vooral in Azië, waar de besmettingsgraad van H. pylori hoog is. Door middel van deze studie, vergeleken we de eradicatie tarieven van gelijktijdige en sequentiële therapie in een populatie met vastgestelde hoge antibioticaresistentie.

2. Materialen en methoden

2.1. Patiënten

we hebben de medische dossiers bekeken van patiënten die bevestigd waren gastritis of ulcus pepticum te hebben met een H. pylori-infectie op oesofagogastroduodenoscopie en die van September 2012 tot maart 2015 een H. pylori-eradicatiebehandeling kregen. Patiënten die in oneven genummerde dagen met de eradicatietherapie begonnen, werden gelijktijdig behandeld en patiënten die in even genummerde dagen met de eradicatietherapie begonnen, kregen een sequentieel schema toegewezen. Zes weken na de behandelingsperiode ondergingen de patiënten een 13C-Ureumademtest (UBT) om H. pylori-eradicatie te bevestigen. Onder 447 patiënten die H. kregen pylori-eradicatiebehandeling van September 2012 tot maart 2015 hebben we 5 patiënten uitgesloten die gediagnosticeerd waren als maagmaltoma of poliepen, 15 patiënten die zelf de eradicatiebehandeling stopten en 37 patiënten van wie de UBT-resultaten niet beschikbaar waren. Als gevolg hiervan namen 390 patiënten deel aan deze studie, 196 patiënten in gelijktijdige therapie en 194 patiënten in sequentiële therapie.

2.2. Methoden

2.2.1. H. eradicatie van pylori

196 patiënten in de gelijktijdige groep werden gedurende 7 dagen behandeld met rabeprazol 40 mg, amoxicilline 2000 mg, claritromycine 1000 mg en metronidazol 1500 mg. De andere 194 patiënten in de sequentiële groep werden behandeld met rabeprazol 40 mg en amoxicilline 2000 mg gedurende 5 dagen en vervolgens met rabeprazol 40 mg, claritromycine 1000 mg en metronidazol 1500 mg gedurende nog eens 5 dagen.

zes weken na de behandelingsperiode, met ten minste 2 weken zonder toediening van PPI, ondergingen de patiënten UBT om te bevestigen of de behandeling al dan niet succesvol was. In het geval van falen van de behandeling werd een tweedelijns eradicatietherapie toegediend.

2.3. Statistische analyse

de resultaten van deze studie werden geanalyseerd in een intention-to-treat populatie en een per-protocol populatie. SAS, versie 9.3 Voor Windows, werd gebruikt voor de statistische analyses, waarbij de eradicatie werd geanalyseerd door de test. waarden van < 0,05 werden statistisch significant geacht.

3. Resultaten

3.1. Patiënten kenmerken

er was geen verschil () tussen de gemiddelde leeftijd van de groepen, die respectievelijk en jaren waren in de gelijktijdige en sequentiële groepen. De mannelijke ratio ‘ s waren 60,2% in de gelijktijdige groep en 64,4% in de sequentiële groep, die ook geen verschil lieten zien (). Duodenumulcera, maagulcera en gastritis werden bevestigd in respectievelijk 13,2%, 49,5% en 37,2% in de gelijktijdige groep en in respectievelijk 14,4%, 49,5% en 36,1% in de sequentiële groep () (Tabel 1).

3.2. Eradicatiepercentage voor eerstelijnsbehandeling

het succesvolle eradicatiepercentage van eerstelijnsbehandeling in de gelijktijdige groep was 90,3% (177/196) en 85,6% (166/194) in de sequentiële groep, zonder statistisch verschil tussen de twee groepen () (Tabel 2).

3.3. Eradicatiepercentage voor tweedelijns behandeling

patiënten die eerstelijns eradicatie faalden, werden behandeld met tweedelijns eradicatietherapie. Zij werden behandeld met rabeprazole 40 mg, tetracycline 2000 mg, bismut 1200 mg, en metronidazole 1500 mg gedurende 14 dagen. Het succesvolle tweedelijns-eradicatiepercentage in de gelijktijdige groep was 57,1% (8/14) en 55,0% (11/20) in de sequentiële groep () (Tabel 3).

3.4. Eradicatiepercentage voor Derdelijnsbehandeling

patiënten die een tweedelijns eradicatiestoornis hadden, werden behandeld met derdelijnsbehandeling. Zij werden behandeld met rabeprazole 40 mg, amoxicilline 2000 mg, en levofloxacin 500 mg gedurende 14 dagen. Van de overige 2 patiënten in de gelijktijdige groep werd bevestigd dat ze een succesvolle eradicatie hadden. De overige 4 patiënten in de sequentiële groep ervoeren echter een eradicatiestoornis. De eradicatiepercentages waren respectievelijk 100,0% en 0,0% in de gelijktijdige en sequentiële groep () (Tabel 4).

4. Discussie

in Zuid-Korea is het percentage infectie met H. pylori 59,6% bij volwassenen en het percentage herinfectie is 2,9–9,1%, wat hoger is dan in westerse landen . Toch is de eradicatiegraad van H. pylori na de standaard drievoudige therapie aanzienlijk gedaald tot 62,2–75,0%, wat wereldwijd een onaanvaardbaar niveau is. Daarom is het noodzakelijk om te zoeken naar nieuwe therapeutische benaderingen om H. te genezen. pylori infecties.

ons onderzoek toonde 90,3% van het eradicatiepercentage na gelijktijdige therapie en 85,5% na sequentiële therapie als eerstelijnstherapie van H. pylori eradicatie. De toediening van een PPI en 3 antibiotica, gelijktijdig of opeenvolgend toegediend, toonde een betere eradicatie dan de standaard drievoudige therapie. De eradicatiesnelheid van gelijktijdige en sequentiële therapie vertoonde echter geen statistisch verschil (). De eradicatiepercentages tussen de twee groepen lieten geen statistisch verschil zien, zelfs niet wanneer we de gegevens onderverdelen naar leeftijd, geslacht en diagnose (tabellen 5 en 6).

de resultaten van eerdere studies waarin de werkzaamheid van gelijktijdige therapie werd vergeleken met sequentiële therapie voor eradicatie van H. pylori waren controversieel. In een gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek vertoonde gelijktijdige therapie een betere eradicatie dan sequentiële therapie (intention-to-treat (ITT), 79,4% versus 70.7%, per-protocol (PP), 94,0% versus 84,4%). Een ander gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek toonde ook een beter eradicatiepercentage na gelijktijdige therapie in vergelijking met sequentiële therapie (ITT, 87,0% versus 81,0%, PP, 91,0% versus 86,0%) . Veel andere studies toonden echter geen verschil in eradicatiepercentages tussen gelijktijdige en sequentiële therapie. In een gerandomiseerde studie waren de eradicatiepercentages volgens ITT-analyse 80,8% in de gelijktijdige groep en 75,6% in de sequentiële groep, en de PP-analyses waren respectievelijk 81,3% en 76,8%. Het uitroeiingspercentage tussen de twee groepen vertoonde geen significant verschil . Een gerandomiseerde studie met 232 met H. pylori geïnfecteerde patiënten uit Taiwan toonde ook vergelijkbare eradicatiepercentages in beide therapieën .

de eradicatiepercentages van tweedelijnsbehandeling van gelijktijdige en sequentiële therapiegroepen waren beide zeer laag, respectievelijk 57,1% en 55,0%. Het behandelingsregime in onze studie werd gebruikt om rabeprazole 40 mg, tetracycline 2000 mg, bismut 1200 mg, en metronidazole 1500 mg 14 dagen te geven, die het meest meestal voorgeschreven tweedelijnstherapie in Zuid-Korea is. Hoewel de resistentie tegen metronidazol en tetracycline in Zuid-Korea is toegenomen, werd er geen verschil gevonden in de standaard tweedelijns eradicatiepercentages .

de derdelijns eradicatiepercentages waren respectievelijk 100,0% en 0,0% in de gelijktijdige en sequentiële groep. Er was echter geen statistisch verschil tussen de twee groepen. Er zijn nog steeds geen richtlijnen of standaard therapieën voor derdelijn eradicatie therapie. In onze studie, behandelden wij met rabeprazole 40 mg, amoxicilline 2000 mg, en levofloxacin 500 mg 14 dagen. We kozen voor levofloxacine omdat de Koreaanse richtlijnen levofloxacine gedurende 14 dagen aanbevelen als derdelijn-eradicatietherapie.

verschillende factoren beïnvloeden de uitkomst van eradicatietherapie. Een studie toonde aan dat alleen claritromycine en met metronidazol (duale) resistentie de succesvolle eradicatie na sequentiële therapie significant verlaagt. Duale resistentie had echter geen invloed op de mate van eradicatie na gelijktijdige behandeling. De aanwezigheid van belangrijke bijwerkingen was ook een voorspeller van eradicatie in de sequentiële groep. Bij gelijktijdige behandeling had de therapietrouw een significante invloed op het resultaat van de werkzaamheid van de behandeling . Omdat antibioticaresistentie een belangrijke factor is die het resultaat van eradicatietherapie beà nvloedt, is het onvermijdelijk om verschillende eradicatieresultaten te krijgen in gebieden waar de antibioticaresistentiepercentages verschillend zijn.Van Zuid-Korea is bekend dat het een hoge mate van antibioticaresistentie heeft. Van 2009 tot 2012 is de claritromycine resistentie van H. pylori toegenomen van 7,0% tot 16,0%, de metronidazol resistentie toegenomen van 45,1% tot 56,3%, en de dubbele resistentie nam ook toe van 16,9% tot 23.4% . De reden waarom de eradicatiepercentages hoog zijn ondanks de hoge resistentiepercentages van H. pylori in Zuid-Korea kan worden verklaard door de inconsistentie tussen in vitro en in vivo resultaten. Aangezien de eradicatiepercentages niet alleen worden beïnvloed door de resistentiepercentages van H. pylori tegen antibiotica, maar ook door de therapietrouw van patiënten, is de discordantie tussen in vitro en in vivo resultaten onvermijdelijk. Hoewel onze studie geen statistisch verschil aan het licht bracht in eradicatiepercentages na gelijktijdige en sequentiële therapie, kan in Zuid-Korea, waar de antibioticaresistentie hoog is, gelijktijdige therapie effectiever zijn dan sequentiële therapie als eerstelijnstherapie voor eradicatie van H. pylori.

onze studie heeft twee specifieke sterktes. Eerst gebruikten we rabeprazol als PPI voor eradicatietherapie. Het is bekend dat rabeprazol minder wordt beïnvloed door polymorfisme van CYP2C19. Daarom kunnen we, door rabeprazol te gebruiken, een sterkere invloed van PPI op de werkzaamheid van H. verwachten. eradicatie van pylori vergeleken met andere PPI ‘ s. Ten tweede, werd deze studie in een korte periode van tijd voltooid om antibioticaresistentie te minimaliseren die door andere factoren en herinfectie wordt beà nvloed.

onze studie heeft echter ook enkele beperkingen. Ten eerste was het aantal patiënten dat deelnam aan de studie niet voldoende om statistisch verschil in eradicatiepercentages tussen de twee groepen aan te tonen. We hadden meer dan twee of drie keer het aantal ingeschreven patiënten nodig om het verschil te bewijzen. Hoewel onze studie geen statistisch verschil in eradicatiepercentages tussen de twee groepen toonde, lijkt de eradicatiegraad na gelijktijdige behandeling in de klinische praktijk over het algemeen hoger te zijn. Dit kan door hoog tarief van antibioticaresistentie in Zuid-Korea worden verklaard, die in het uitroeiingstarief van sequentiële therapie resulteert meer worden beà nvloed. Ten tweede, werd slechts één enkele methode gebruikt om H. pylori besmetting te ontdekken. Als twee verschillende methoden werden gebruikt om te testen op H. pylori-infectie, konden nauwkeurigere eradicatiepercentages worden verkregen. Om deze beperking te overwinnen, werden biopten gedaan bij vier verschillende maagslijmvliezen, twee bij het antrum van de maag en twee bij het maaglichaam. Ook werd UBT, die 98% van de nauwkeurigheidssnelheid heeft, gebruikt om H. pylori-uitroeiing te bevestigen. Ten derde, de groepen waren niet echt gerandomiseerd, omdat de patiënten werden gerandomiseerd naar elke groep door oneven dagen en even dagen. Wij denken echter dat deze beperking onvermijdelijk was omdat de studie retrospectief was. Als de studie prospectief werd uitgevoerd en een betere randomisatietechniek werd gebruikt, zou het betere resultaten hebben opgeleverd.

5. Conclusies

concluderend kan worden gesteld dat, aangezien het eradicatiepercentage van standaard triple therapie tot een onaanvaardbaar niveau is gedaald, het noodzakelijk is nieuwe therapeutische benaderingen te zoeken, met name voor de eerstelijnstherapie van H. pylori eradicatie. De toediening van een PPI en 3 antibiotica, gelijktijdig of opeenvolgend toegediend, toonde een betere eradicatie dan de standaard drievoudige therapie. Hoewel onze studie toonde dat er geen statistisch verschil in eradicatie tussen de twee groepen, in gebieden waar antibioticaresistentie hoog is, zoals in Zuid-Korea, gelijktijdige therapie kan effectiever zijn dan sequentiële therapie voor de eerstelijnstherapie van H. pylori eradicatie.

belangenconflict

de auteurs hebben geen belangenconflict aan te geven.

erkenningen

deze studie werd goedgekeurd door de institutional review board van de Katholieke Universiteit (SC15RISI0068). De auteurs bedanken Sung Eun Jung van het Internationaal Monetair Fonds, die grote steun heeft verleend in de wetenschappelijke redactie en heeft geholpen met het schrijven van de paper.