Melanoma conjuntival na infância e adolescência: uma revisão sistemática

Abstrato

antecedentes: melanoma conjuntival é raro em adultos e raro em crianças. Revisamos sistematicamente as estratégias de apresentação, diagnóstico e gestão, bem como os resultados para o melanoma conjuntival em crianças e adolescentes. Métodos: foram pesquisadas as seguintes bases de dados: Medline, Embase, Web of Science and Scopus for cases of conjuntival melanoma occurring in children and adolescents < 18 years of age. Resultados: foram identificados dezassete estudos com 32 doentes (18 do sexo masculino). = = Ligações externas = = * site oficial A maioria dos pacientes eram brancos. A maioria dos pacientes apresentou massa conjuntival ou naevus com uma história recente de crescimento ou mudança. A biópsia da excisão forneceu diagnóstico e gestão para todos os casos. Quimioterapia adjuvante e radioterapia também foram usados. Um doente tinha doença metastática no diagnóstico e 3 desenvolveram doença metastática (intervalo de 1-10 meses). Dois pacientes morreram de doença e um estava vivo com doença metastática. Dois doentes tiveram recorrência da doença. Os resultados foram observados para ser melhor onde o diagnóstico foi feito mais cedo e” no-touch ” biópsia da excisão foi realizada em um ambiente especializado apropriado. Conclusões: o melanoma conjuntival ocorre raramente em crianças e adolescentes. A cirurgia é a base da Gestão. O prognóstico é guardado na doença metastática devido ao pequeno tamanho da amostra e acompanhamento limitado.

© 2019 S. Karger AG, Basileia

Introdução

melanoma Conjuntival é uma rara ocular malignidade, composta de aproximadamente 5% de todos os melanoma ocular ; no entanto, é uma questão de preocupação que tem aumentado em incidência nas últimas décadas . É aproximadamente 18-40 vezes menos comum que o melanoma uveal, com uma incidência estimada de 0.012–0.08 por 100.000 em adultos e 0.68% dos casos ocorrem em crianças menores de 14 anos . Melanoma conjuntival é uma ameaça à visão e à vida com uma mortalidade estimada de 13-38% aos 10 anos em estudos adultos .

melanoma conjuntival pode ocorrer na conjuntiva bulbar, forniceal ou tarsal, bem como na caruncle e surge de novo ou de lesões pigmentadas, tais como melanose adquirida primária (PAM) ou naevi . PAM com atypia é a lesão pré-maligna mais importante com risco de progressão para melanoma conjuntival em adultos . Em crianças, a maioria de PAM e naevi são considerados benignos e não progridem para o melanoma . Numa grande série (n = 806) de tumores conjuntivais pediátricos, aproximadamente metade dos casos foram lesões pigmentadas, com naevi e PAM a maioria destes, e melanoma aproximadamente 2% de todas as lesões conjuntivais e 3% de todos os tumores melanocíticos . Nesta série, os autores observaram que o melanoma tendia a ocorrer em crianças mais velhas (> 15 anos), eram lesões mais espessas com bases maiores, tinham áreas hemorrágicas e menos quistos de inclusão .

estudos e orientações sobre o melanoma conjuntival concentram-se em adultos. A biópsia da excisão (usando uma técnica de “No-touch”) é a melhor modalidade diagnóstica e terapêutica. A crioterapia local ou epitelectomia da córnea é realizada intraoperativamente quando necessário . A coloração imunohistoquímica (S100, HMB-45, MART1, SOX10) é utilizada para confirmar o diagnóstico, bem como para testar as mutações BRAF (um importante factor de prognóstico negativo e um alvo para os novos inibidores da tirosina cinase ). No entanto, não existem orientações estabelecidas para as crianças, pelo que a gestão é extrapolada a partir de dados de adultos.Uma análise retrospectiva de tumores conjuntivais observados numa unidade de Oncologia ocular terciária revelou que 3% de todo o melanoma conjuntival ocorreu em doentes com menos de 20 anos de idade . A gestão óptima dos jovens com esta condição é, portanto, crítica. Uma revisão resumiu a literatura pediátrica (aos 15 anos) de 1965 a 2006 e forneceu informações detalhadas sobre 8 casos , embora a prevalência do melanoma conjuntival seja a maior em crianças mais velhas (15-18 anos) para que a revisão possa ser incompleta. Com os avanços na nossa compreensão da biologia e gestão cutânea e melanoma conjuntival em quinze anos , o nosso objetivo foi revisar sistematicamente a literatura para determinar a apresentação de recursos e fatores de risco para crianças e adolescentes diagnosticados com melanoma conjuntival e analisar os atuais modalidades terapêuticas utilizadas e seus resultados para fornecer uma evidência baseada em resumo e recomendações para o cuidado.Esta revisão sistemática foi prospectivamente registrada com PROSPERO (CRD42018102779). Os itens de relatórios preferidos para revisões sistemáticas e declarações de Meta-análises foi seguido na escrita desta revisão.Buscamos sistematicamente Medline, Embase, Web of Science e Scopus (até junho de 2018) para identificar publicações sobre melanoma maligno conjuntival em crianças e adolescentes de 18 anos ou mais. A literatura cinzenta foi pesquisada usando o Google Scholar. As estratégias de pesquisa estão listadas no Apêndice suplementar online A (para todas as ofertas online. material, ver www.karger.com/doi/10.1159/000/497813). As listas de referência de manuscritos relevantes também foram pesquisadas.

critérios de inclusão

incluímos estudos em qualquer língua de melanoma maligno conjuntival em crianças ou adolescentes que forneceram informação sobre diagnóstico, tratamento e resultados. Foram excluídos os estudos sobre o melanoma benigno, displásico ou Espitz naevi (anteriormente conhecido como melanoma juvenil), bem como o melanoma associado a outra malignidade. Nos casos em que os estudos incluíram pessoas com mais de 18 anos, ou a maioria dos indivíduos tinha de ter menos de 18 anos, ou a notificação de subgrupos de indivíduos com menos de 18 anos era necessária para inclusão.

recolha e Análise de dados

Selecção do estudo

após remoção de estudos irrelevantes e duplicados, os resumos dos artigos restantes foram revistos. Sempre que um critério de inclusão de referência satisfazia os critérios de inclusão, o texto completo foi obtido para análise posterior por três revisores e foi incluído ou excluído com base nos critérios acima referidos. As discrepâncias foram resolvidas por consenso.Extracção e síntese de dados: dados demográficos dos doentes, apresentando história e exame, modalidades de imagiologia utilizadas e fase de diagnóstico, diagnóstico histopatológico, imunohistoquímica e citogenética, modalidades de tratamento e suas complicações, duração de Seguimento e estado no seguimento final. Dada a natureza dos manuscritos recuperados, a meta-análise não foi realizada.Como 16 de 17 estudos incluídos foram relatórios de casos, uma ferramenta de avaliação de qualidade foi criada pelos autores com base nas diretrizes CARE. A análise da qualidade dos relatórios de casos incluídos é fornecida no Apêndice suplementar em linha B.

resultados

resultados da pesquisa

os resultados da pesquisa e a selecção dos estudos são apresentados na Figura 1. As pesquisas iniciais na base de dados identificaram 733 títulos. Outras 6 referências foram adicionadas após a pesquisa da literatura cinzenta e listas de referência. Cinquenta e quatro referências e seus resumos foram selecionados, com 41 estudos de texto completo revisados. Dezessete estudos permaneceram elegíveis após a revisão dos artigos de texto completo com um total de 32 pacientes.

estudos incluídos

dos 17 estudos incluídos, Um foi uma série de casos de 18 doentes e houve 14 notificações de casos individuais, uma publicação relatando 2 casos de melanoma conjuntival e uma publicação relatando 3 casos . A série de casos incluiu jovens adultos até 21 anos de idade, dos quais 5 tinham mais de 18 anos . A idade mediana na apresentação para todos os casos foi de 11 anos (intervalo 0-18; intervalo interquartil 9-14). O quadro 1 apresenta sinteticamente os relatórios de casos.

dados do estudo

apresentação, diagnóstico e estadiamento

Demografia. Os doentes tinham entre 4 e 18 anos de idade. Na série de casos, 33% eram do sexo masculino e 12 das notificações envolveram doentes do sexo masculino. Onde indicado, havia uma variedade de etnias apresentando melanoma conjuntival, embora predominantemente branco (18 casos relatados, 89% da série de Casos da Shield) . Outras etnias incluíram 2 crianças hispânicas, afro-americanas (11% da série de casos de Shields) , um indiano asiático , um turco , um asiático .

apresentação. Um paciente apresentou uma lesão pigmentada desde o nascimento. Os outros casos apresentados com uma massa conjuntival ou um naevus, 10 dos quais tinham um histórico de crescimento da lesão. As lesões foram notadas por algum tempo (1 mês–14 anos) antes da apresentação, e 4 apresentadas devido à preocupação específica sobre o aumento do tamanho. Catorze casos relatados envolveram uma massa e um caso relatou sintomas de olho seco. Três doentes receberam xeroderma pigmentosum. Na série de casos de Shields, 1 paciente foi assintomático, 19 apresentou para investigação de uma massa conjuntival ou lesão pigmentada e um tinha sintomas oculares secos .

os resultados do exame variaram, com uma variedade de tamanhos e Descrições macroscópicas. Um nódulo definido ou massa foi encontrado em 15 relatórios de casos e na série de casos de Shields, a espessura média do melanoma foi de 1,5 mm (Intervalo de 0,3–6 mm) . A pigmentação foi observada em 16 relatórios de casos e 50% das séries de casos . Um melanoma foi ulcerado e 6 casos relataram nódulos vascularizados. Em todos os casos, o diagnóstico foi alcançado após a biópsia. Em 7 casos, a córnea ou limbus também estava envolvida. Lesões foram encenadas com tomografia de coerência óptica ou ultrassom B-scan do olho em 3 casos , PET em 2 casos , MRI cérebro e/ou órbita em 4 , TC foi usado em 8 Casos 4 focando especificamente no cérebro ou órbitas, e 4 TC Pescoço, Tórax, Abdômen e pélvis nos outros. Outras técnicas de estadiamento, como varreduras ósseas de gálio e cintigrafia foram usadas em 3 casos. Liu, Polat e Aoyagi usaram ultrassom do fígado, além de outras imagens como parte de um teste metastático. Na altura da biopsia da excisão, 3 Doentes também tinham biópsias de excisão no nódulo sentinela e um tinha uma biopsia de aspiração de agulha fina do nódulo sentinela . Um doente tinha nódulos linfáticos positivos .A classificação tumoral Primária patológica Primária mostrou 3 casos pT1a, 5 pT1b, 1 pT3a e 2 pT3c. Dois doentes notificaram doença nodal (N1) e um doente apresentou doença metastática (M1) .

apenas um caso relatou testes de mutação BRAF, que foi negativo . Não foram comunicados quaisquer outros ensaios genéticos, incluindo para as ARN ou PDL-1.

tratamento

todos os casos na série de casos de Shields foram tratados com biópsia da excisão. Não foi utilizada quimioterapia nem radioterapia . Nos relatórios de casos, 16 foram tratados com biópsia da excisão, dos quais 5 relataram o uso da técnica padrão-ouro “no-touch” para a excisão inicial. Cinco casos requereram reexcisão, devido a margens positivas ou devido à excisão máxima de um melanoma após a excisão inicial que não usou a técnica “no-touch”. A crioterapia intra-operatória foi utilizada em 6 casos. A mitomicina C foi utilizada em 3 casos e um caso também utilizou radioterapia para a doença metastática da glândula parótida . Um caso utilizou quimioterapia sistémica (ciclofosfamida e dacarbazina) para metástases num gânglio linfático parótido . Um paciente teve uma enucleação devido ao crescimento contínuo do tumor e invasão da córnea e três tiveram exenterações , uma devido à invasão dos músculos extra-orbitais e do aparelho lacrimal , uma devido ao peso significativo da doença e uma para a qual não foi fornecida uma razão .

resultados

para os casos notificados, 17 casos não apresentavam doença no seguimento final, com uma duração mediana de acompanhamento de 1, 5 anos (intervalo de 6 meses-18 anos). Cinco pacientes tiveram recidiva local no mesmo site principal (um caso tinha 3 recorrências ) e 3 pacientes tinham progressiva sistêmica doença metastática após o diagnóstico de um para um ipsilateral parótida do nó de linfa , um tumor da glândula parótida e gerenciados com parotectomy e da conjuntiva, braquiterapia, tópica, a mitomicina C e tópica interferon a2b , e um de colo do útero e preauricular nós, pulmão, fígado e pele, com radioterapia para a linfadenopatia cervical . Dois destes casos morreram, um 2 dias após a exenteração devido à coagulação intravascular disseminada (causa não indicada) e outro devido a doença progressiva 2 meses após o diagnóstico . A série de Casos da Shields não forneceu informações de acompanhamento .

discussão / conclusões

melanoma conjuntival é raro em adultos e mais raro em crianças e adolescentes. Temos fornecido um resumo da literatura baseada em casos até à data, com 32 casos com menos de 18 anos de idade relatados. A maioria das crianças (idade mediana para todos os casos 11 anos) apresentou lesões conjuntivais pigmentadas ou em crescimento e o diagnóstico foi atingido histologicamente. Importante, vários casos relataram que a lesão esteve presente por muitos anos antes da avaliação e foi uma mudança no tamanho ou na natureza da lesão que motivou a atenção médica. O tratamento foi predominantemente cirúrgico e os resultados foram geralmente positivos, com a maioria dos casos sem doença no seguimento final, embora a duração limitada (mediana 1.5 anos) de seguimento nesta pequena série de relatórios de casos significa que esta conclusão deve ser interpretada com precaução. Dois pacientes morreram devido ao melanoma. A taxa de mortalidade para o melanoma conjuntival em crianças parece favorável em comparação com adultos, que têm uma mortalidade estimada entre 13 e 38% . Dois casos relatados seguiram seus pacientes por mais de 10 anos. Três crianças tiveram xeroderma pigmentosum, uma doença genética rara caracterizada por reparação incompleta de danos ao DNA induzidos pela luz ultravioleta com um risco mil vezes maior de câncer cutâneo , compreendendo 10% do total da literatura de casos.

não existem orientações pediátricas específicas para o diagnóstico e tratamento do melanoma conjuntival, pelo que as abordagens sugeridas na literatura adulta foram adaptadas a cada caso. Um algoritmo de gestão sugerido para adultos é apresentado por Wong et al. . Todos os pacientes em relatórios de casos tiveram biópsia de excisão, que serve diagnósticos e papéis terapêuticos como histopatologia é o padrão-ouro para o diagnóstico . Uma técnica de “No-touch” é o método estabelecido de excisão , com outra terapia intra-operatória, como crioterapia ou epitelectomia da córnea (usada em 7 casos), quando indicado pelo envolvimento da córnea para causar a lavoura epitelial e diminuir a cicatrização . A técnica “no-touch”, descrita pela primeira vez por Shields et al. é importante para minimizar a possibilidade de semeadura iatrogênica de células cancerosas. A mitomicina C tópica, um Agente alquilante, foi utilizada em 3 casos. Embora tenha sido demonstrado ser útil na prevenção da recorrência quando usado como um adjuvante, não é recomendado para o manejo primário sozinho, uma vez que tem um fraco controle local da doença e uma alta taxa de recorrência sem cirurgia . Quimioterapia tópica é útil quando as margens de excisão têm PAM com atypia, embora as margens positivas para o melanoma requerem re-excisão . Um paciente teve uma enucleação e três tiveram exenterações devido a doença extensa ou extensão orbital do tumor. Estes procedimentos mais extensos são reservados para doenças mais avançadas ou múltiplas recorrências, particularmente na órbita . A radioterapia ou a braquiterapia da placa foi utilizada num caso e demonstrou ser útil em adultos com doença em áreas difíceis de operar e doença da córneaoscleral . A radioterapia diminui a recorrência, mas não confere um benefício de sobrevivência em adultos . O seu papel no melanoma conjuntival pediátrico é indefinido, tendo em conta os dados limitados.

melanoma conjuntival adulto também é raro, com a maior série de casos consistindo de 382 pacientes em um centro terciário e a Idade Média no diagnóstico foi de 62 anos . Semelhante aos nossos casos revistos, a maioria dos pacientes era branca e apresentava uma massa ocular. Houve um maior número de doentes com neoplasias cutâneas anteriores (73 doentes) e 74% do melanoma surgiu do PAM nesta série. Apenas 59% das lesões foram pigmentadas, o que é semelhante à série de casos pediátricos de Shields (50%), mas diferente dos dados do relatório de casos, onde a maioria dos pacientes tinha uma lesão pigmentada. Todos os doentes foram tratados com biópsia da excisão. Há uma alta taxa de recorrência nos dados de adultos, com 106 de 382 casos na série de melanomas de Shields tendo recorrência , e esta taxa é refletida no relato de casos em que 5 de 14 melanomas recorreram. Na série adulta, 19% dos casos desenvolveram metástase e a morte ocorreu em 20 casos (5%) . Embora os dados pediátricos nesta revisão tenham um seguimento mais curto (mediana de 18 meses em comparação com média de 52 meses nas séries adultas de Shields), a mortalidade relatada foi maior nos casos pediátricos (2 de 19 casos pediátricos e 20 de 382 casos adultos) . A série Pediátrica De Shields não forneceu dados de mortalidade .As lesões conjuntivais pigmentadas devem ser avaliadas por um oncologista ocular antes da biopsia num centro de Oncologia ocular especializado, dada a necessidade de uma biopsia precisa, sem toque, excisão e avaliação da patologia ocular especializada. Uma auditoria retrospectiva realizada por um serviço de referência de Oncologia ocular mostrou que os doentes que tinham gestão primária em contextos não especializados tiveram resultados mais fracos em termos de controlo de doenças e sobrevivência . Embora o melanoma conjuntival seja extremamente raro nos jovens, é o diagnóstico que deve ser excluído para qualquer lesão pigmentada. Vários casos apresentados aqui exigiram reexcisão devido a uma abordagem diferente da biópsia inicial. Além disso , a microscopia OCTOCAL e confocal têm sido sugeridas para melhorar a precisão do diagnóstico e a ajuda no planejamento cirúrgico, por isso seria apropriado recomendá-las como parte de um trabalho oncológico em todas as crianças com lesões conjuntivais pigmentadas.Embora o caso relate uma variedade de tamanhos de melanoma, a série de casos de Shields descobriu que vários fatores estavam associados ao melanoma conjuntival em oposição a uma lesão benigna: o melanoma era mais comum em pacientes mais velhos (> 15 anos) e significativamente mais provável de ter mais de 10 mm de diâmetro. No que diz respeito às características macroscópicas, o melanoma conjuntival era mais propenso a falta de quistos e mais propenso a ter vasos hemorrágicos .A encenação do melanoma conjuntival também foi variável em nossos casos relatados. Vários estudos utilizaram uma combinação de exame clínico e imagiologia, utilizando TC, PET e/ou IRM. A literatura adulta recomenda a consideração de imagiologia cerebral com ressonância magnética, imagiologia abdominal, particularmente do fígado (via TC, ultrassom, ou RM) e imagiologia torácica (TC), ou PET-CT para fornecer informação metastática nodal, embora não haja evidência clara para uma modalidade de estadiamento sobre outra . Wong et al. argumenta que isso deve ser realizado em conjunto com um oncologista médico.

nó de Linfa a recidiva pode ocorrer mais de 4 anos após o diagnóstico inicial, de modo a biopsia de gânglio sentinela é indicado onde um tumor demonstra mais do que 2 dos seguintes: espessura maior que 2 mm de diâmetro ou maiores que 10 mm, > 1 mitotic figura ou ulceração vistos na histopatologia ou não-límbicas doença . Enquanto a imagem PET pode diagnosticar a doença metastática, a detecção de doença microscópica em gânglios linfáticos locais requer biópsia do nódulo sentinela . Dados de adultos estimam uma incidência cumulativa de 29% de metástases linfáticas no melanoma conjuntival . Nos relatórios de casos revistos, 3 doentes apresentaram biópsias dos nódulos sentinela na apresentação e um deles fez uma biopsia de aspiração de agulha fina . Um doente tinha uma doença nodal positiva no diagnóstico . Houve 3 outros casos em que um melanoma cumpria critérios que não tinham biópsias de nó Sentinela. Dois doentes necessitaram de biópsias dos gânglios linfáticos parótidos para linfadenopatia após tratamento inicial, com uma doença metastática demonstrada .

dois casos envolveram oncologistas pediátricos para acompanhamento e gestão . No entanto, a frequência e os métodos de acompanhamento previstos foram inconsistentes. As recomendações para adultos incluem exames oftálmicos e clínicos anuais, radiografia torácica anual ou bianual, neuroimagem (usando IRM), testes de função hepática e possivelmente imagens de tomografia computadorizada, como os locais metastáticos mais comuns são o cérebro, fígado e pulmões. Enquanto a radiografia e a tomografia computadorizada podem representar uma carga de radiação para o paciente jovem, a alta taxa de recorrência destaca a importância de um acompanhamento consistente a longo prazo. Isto é coordenado idealmente por ambos os oftalmologistas especializados em Oncologia ocular e oncologistas pediátricos ou adolescentes, fornecendo cuidados completos, multidisciplinares, etários e de desenvolvimento adequados.

apenas um caso forneceu informações sobre o ensaio de mutação genética BRAF . Os testes genéticos e moleculares são críticos na avaliação de uma doença maligna rara como o melanoma conjuntival pediátrico e podem ajudar no diagnóstico, sugerir uma gestão orientada e informar o prognóstico. As actuais alterações genéticas passíveis de acção no melanoma incluem BRAF, cKIT e ARN. Estes agem sobre o caminho MAPK para promover a proliferação celular. Até metade de todos os melanomas conjuntivais adultos são positivos à mutação BRAF e um quinto são positivos à mutação ARN . Estas mutações são mutuamente exclusivas . O melanoma positivo à mutação de BRAF pode ser controlado com agentes como o dabrafenib ou o trametinib, enquanto as ARN foram alvo do binimetinib em ensaios de melanoma cutâneo adulto com actividade limitada . O Vemurafenib foi utilizado em melanoma conjuntival metastático adulto com boa resposta . A imunoterapia com inibidores do ponto de controlo, como o nivolumab, melhorou significativamente a sobrevivência global e livre de progressão em adultos com melanoma cutâneo metastático e induziu respostas completas em adultos com melanoma conjuntival metastático . Estes fármacos foram utilizados com sucesso e segurança em outras neoplasias pediátricas , embora não existam dados sólidos para crianças ou adolescentes com melanoma (conjuntival ou cutânea). Um ensaio de Fase 1 do vemurafenib em melanoma cutâneo pediátrico foi abandonado precocemente devido à baixa matrícula .Fornecemos uma revisão sistemática dos relatórios publicados de melanoma conjuntival pediátrico. Enquanto a revisão sistemática de Taban forneceu informações sobre 8 casos pediátricos com idade < 15 anos, expandimos isso com outros casos até a idade de 18 anos e adicionamos 6 casos com menos de 15 anos após a publicação dessa revisão. Além disso, fornecemos informações sobre características de apresentação mais comuns, estadias histopatológicas e clínicas, bem como resumimos os resultados destes casos, o que contribui para a nossa compreensão desta doença rara. Há muito poucos casos e nenhum estudo prospectivo para fornecer evidências a favor ou contra modalidades de tratamento ou definir um prognóstico significativo em crianças e adolescentes com melanoma conjuntival. A duração do acompanhamento varia entre os relatórios de casos, pelo que não foi possível definir dados de prognóstico claros de 5 e 10 anos.

é promissor notar que a maioria dos casos não apresentavam doença no seguimento final notificado, mesmo quando a doença recorrente ou metastática foi notificada; no entanto, reconhece-se que o seguimento é curto. Dado que o melanoma conjuntival é raro em crianças e adolescentes, propomos a criação de um registro prospectivo de casos de melanoma conjuntival pediátrico para que se possam desenvolver diretrizes baseadas em evidências, que atendam às necessidades médicas e psicossociais únicas dos jovens pacientes e suas famílias.

Aviso De Recepção

Nulo.

Declaração de Ética

os autores declaram que não têm conflitos éticos a revelar.

Declaração de divulgação

os autores declaram que não têm conflitos de interesses a divulgar.

Fonte De Financiamento

Nula.

contribuição dos autores

B. W. R. B.: empreendeu as pesquisas de literatura, analisou dados, escreveu o primeiro rascunho, revisão de manuscritos em curso. S. C.: análise e interpretação de dados, revisão substancial do manuscrito. A. M. J.: contribuição substancial para a interpretação e revisão de manuscritos. M. G.: interpretation of data, manuscript revision. R. M. C.: análise e interpretação de dados, revisão substancial de manuscritos. A. C. A.: análise de dados, revisões substanciais do manuscrito. Todos os autores aprovaram a versão final como submetida.

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