konjunktival melanom i barndom och ungdom: en systematisk granskning

Abstrakt

Bakgrund: konjunktival melanom är sällsynt hos vuxna och sällsynt hos barn. Vi granskade systematiskt presentations -, diagnostiska och hanteringsstrategier samt resultat för konjunktival melanom hos barn och ungdomar. Metoder: följande databaser söktes: Medline, Embase, Web of Science och Scopus för fall av konjunktival melanom som förekommer hos barn och ungdomar < 18 år. Resultat: sjutton studier med 32 patienter (18 män) identifierades. Medianåldern vid presentationen var 11 år (intervall 4-18 år). De flesta patienter var vita. De flesta patienter presenteras med en konjunktivalmassa eller naevus med en ny historia av tillväxt eller förändring. Excisionsbiopsi gav diagnos och hantering för alla fall. Adjuvant kemoterapi och strålbehandling användes också. En patient hade metastatisk sjukdom vid diagnos och 3 utvecklade metastatisk sjukdom (intervall 1-10 månader). Två patienter dog av sjukdom och en levde med metastatisk sjukdom. Två patienter hade återkommande sjukdom. Resultaten observerades vara bättre där diagnosen gjordes tidigare och” No-touch ” excisionsbiopsi utfördes i en lämplig specialistinställning. Slutsatser: konjunktival melanom förekommer sällan hos barn och ungdomar. Kirurgi är grunden för ledningen. Prognosen bevakas vid metastatisk sjukdom på grund av den lilla provstorleken och begränsad uppföljning.

2019 S. Karger AG, Basel

Inledning

konjunktival melanom är en ovanlig okulär malignitet, som omfattar cirka 5% av allt okulärt melanom ; det är emellertid en fråga om oro att det har ökat i incidens under de senaste decennierna . Det är ungefär 18-40 gånger mindre vanligt än uveal melanom, med en uppskattad förekomst av 0,012–0,08 per 100 000 hos vuxna och 0,68% av fallen förekommer hos barn yngre än 14 år . Konjunktival melanom är ett hot mot syn och liv med en uppskattad dödlighet på 13-38% vid 10 år i vuxenstudier .

konjunktival melanom kan förekomma på bulbar, forniceal eller tarsal conjunctiva, såväl som caruncle och uppstår de novo eller från pigmenterade lesioner, såsom primär förvärvad melanos (PAM) eller naevi . PAM med atypi är den viktigaste pre-maligna lesionen med risk för progression till konjunktival melanom hos vuxna . Hos barn anses majoriteten av PAM och naevi vara godartade och utvecklas inte till melanom . I en stor serie (n = 806) av pediatriska konjunktivaltumörer var ungefär hälften av fallen pigmenterade lesioner, med naevi och PAM majoriteten av dessa, och melanom cirka 2% av alla konjunktivalskador och 3% av alla melanocytiska tumörer . I denna serie observerade författarna att melanom tenderade att förekomma hos äldre barn (> 15 år), var tjockare lesioner med större baser, hade mer hemorragiska områden och färre inklusionscyster .

studier och riktlinjer om konjunktival melanom fokuserar på vuxna. Excisionsbiopsi (med en “no-touch” – teknik) är den optimala diagnostiska och terapeutiska modaliteten. Lokal kryoterapi eller hornhinnepiteliektomi utförs intraoperativt vid behov . Immunohistokemisk färgning (S100, HMB-45, MART1, SOX10) används för att bekräfta diagnos samt testning för BRAF-mutationer (en viktig negativ prognostisk faktor och ett mål för nya tyrosinkinashämmare ). Det finns dock inga fastställda riktlinjer för barn, så hanteringen extrapoleras från vuxendata.

en retrospektiv analys av konjunktivaltumörer som ses i en tertiär okulär onkologisk enhet fann att 3% av allt konjunktival melanom inträffade hos patienter yngre än 20 år . Optimal hantering av ungdomar med detta tillstånd är därför kritisk. En recension sammanfattade barnlitteraturen (till 15 år) från 1965 till 2006 och gav detaljerad information om 8 fall , även om förekomsten av konjunktival melanom är störst hos äldre barn (15-18 år) så att granskningen kan vara ofullständig. Med framsteg i vår förståelse av biologi och hantering av kutan och konjunktival melanom under det mellanliggande decenniet var vårt mål att systematiskt granska litteraturen för att bestämma presenterande funktioner och riskfaktorer för barn och ungdomar som diagnostiserats med konjunktival melanom och granska aktuella terapeutiska metoder som används och deras resultat för att ge en evidensbaserad sammanfattning och rekommendationer för vård.

metoder

denna systematiska granskning registrerades prospektivt hos PROSPERO (CRD42018102779). De föredragna Rapporteringsposterna för systematiska recensioner och Meta-analyser uttalande följdes i skrivandet av denna översyn.

sökstrategi

vi sökte systematiskt Medline, Embase, Web of Science och Scopus (till juni 2018) för att identifiera publikationer om konjunktival malignt melanom hos barn och ungdomar 18 år och yngre. Grå litteratur söktes med hjälp av Google Scholar. Sökstrategierna listas i online kompletterande Bilaga A (för alla online suppl. material, se www.karger.com/doi/10.1159/000/497813). Referenslistor över relevanta manuskript söktes också.

inklusionskriterier

vi inkluderade studier på vilket språk som helst av konjunktival malignt melanom hos barn eller ungdomar som gav information om diagnos, behandling och resultat. Studier på godartad, dysplastisk eller Spitz naevi (tidigare känd som juvenil melanom) uteslöts, liksom melanom associerat med en annan malignitet. Där studier inkluderade personer äldre än 18, måste antingen majoriteten av patienterna vara under 18 år eller undergruppsrapportering av de yngre än 18 krävdes för inkludering.

datainsamling och analys

studieval

efter att ha tagit bort irrelevanta och dubbla studier granskades sammanfattningarna av återstående artiklar. Om en referens uppfyllde inklusionskriterier, den fullständiga texten hämtades för vidare analys av 3 granskare och inkluderades eller uteslöts baserat på ovanstående kriterier. Avvikelser löstes genom konsensus.

data extraktion och syntes

följande data extraherades: patientdemografi, presenterande historia och undersökning, avbildningsmetoder som används och stadium vid diagnos, histopatologisk diagnos, immunhistokemi och cytogenetik, behandlingsmetoder och deras komplikationer, uppföljningstid och status vid slutlig uppföljning. Med tanke på arten av de hämtade manuskripten utfördes inte metaanalys.

kvalitetsanalys

eftersom 16 av 17 inkluderade studier var fallrapporter skapades ett kvalitetsbedömningsverktyg av författarna baserat på VÅRDRIKTLINJERNA. Kvalitetsanalysen av inkluderade fallrapporter finns i online kompletterande bilaga B.

resultat

sökresultat

sökresultaten och urvalet av studier visas i Figur 1. De första databassökningarna identifierade 733 titlar. Ytterligare 6 Referenser lades till efter sökning av grå litteratur och referenslistor. Femtiofyra referenser och deras abstrakter screenades, med 41 fulltextstudier granskade. Sjutton studier förblev berättigade efter att ha granskat fulltextartiklarna med totalt 32 patienter.

inkluderade studier

av de 17 inkluderade studierna var en fallserie på 18 patienter och det fanns 14 enskilda fallrapporter , en publikation rapporterade 2 fall av konjunktival melanom och en publikation rapporterade 3 fall . Fallserien inkluderade unga vuxna upp till 21 år, varav 5 var äldre än 18 . Medianåldern vid presentationen för alla fall var 11 år (intervall 0-18; interkvartilintervall 9-14). Tabell 1 sammanfattar fallrapporterna.

studiedata

Presentation, diagnos och iscensättning

demografi. Patienterna var mellan 4 och 18 år. I fallserien var 33% män och 12 av fallrapporterna involverade manliga patienter. Där anges var det en mängd olika etniciteter som presenterade konjunktival melanom, men huvudsakligen vit (18 fallrapporter, 89% av Shields fallserier) . Andra etniciteter inkluderade 2 spansktalande barn , afroamerikaner (11% av Shields fallserie) , en asiatisk Indian , en turkisk , en asiatisk .

Presentation. En patient presenteras med en pigmenterad lesion från födseln. De andra fallen presenterades med antingen en konjunktivalmassa eller en naevus, varav 10 hade en historia av lesionstillväxt. Lesionerna hade märkts under en tid (1 månad–14 år) före presentationen och 4 presenterades på grund av särskild oro för ökad storlek. Fjorton fallrapporter involverade en massa och ett fall rapporterade symtom på torra ögon. Tre patienter hade xeroderma pigmentosum. I Shields fallserie var 1 patient asymptomatisk, 19 presenterades för undersökning av en konjunktivalmassa eller pigmenterad lesion och en hade torra ögonsymtom .

undersökningsresultaten varierade, med olika storlekar och makroskopiska beskrivningar. En definierad nodul eller massa hittades i 15 fallrapporter och i Shields fallserie var den genomsnittliga melanomtjockleken 1,5 mm (intervall 0,3–6 mm) . Pigmentering noterades i 16 fallrapporter och 50% av fallserien . Ett melanom var sårigt och 6 fall rapporterade vaskulära knölar. I alla fall uppnåddes diagnosen efter biopsi. I 7 fall var hornhinnan eller limbus också inblandad. Lesioner iscensattes med optisk koherens tomografi eller B-scan ultraljud av ögat i 3 fall , PET i 2 fall , MRI hjärnan och/eller bana i 4 , CT användes i 8 Fall 4 fokuserar specifikt på hjärnan eller banor, och 4 CT hals, bröst, mage och bäcken i de andra. Andra iscensättningstekniker, såsom galliumbenskanningar och scintigrafi användes i 3 fall. Liu, Polat och Aoyagi använde leverultraljud utöver annan avbildning som en del av en metastatisk upparbetning. Vid tidpunkten för excisionsbiopsi hade 3 patienter också sentinelnod excisionsbiopsier och en hade en fin nål aspirationsbiopsi av sentinelnoden . En patient hade positiva lymfkörtlar .

där tillräcklig information lämnades var den vanligaste kliniska tumörklassificeringen (baserat på American Joint Committee on Cancer TNM staging for conjunctival melanom, 8th edition ) cT1a (7 fall), med ett fall vardera cT1b och cT1c, 2 fall cT2a och en cT3c. patologisk primär tumörklassificering visade 3 fall pT1a, 5 pT1b, en pT3a och 2 pT3c. Två patienter hade rapporterat nodal sjukdom (N1) och 1 patient hade metastatisk sjukdom (M1) .

endast ett fall rapporterade BRAF-mutationstestning, vilket var negativt . Ingen annan genetisk testning rapporterades, inklusive för NRAS eller PDL-1.

behandling

alla fall i Shields fallserie hanterades med excisionsbiopsi. Ingen kemoterapi eller strålbehandling användes . I fallrapporterna behandlades 16 med excisionsbiopsi, varav 5 rapporterade användningen av guldstandarden “no-touch”-tekniken för den initiala excisionen. Fem fall krävde re-excision, antingen på grund av positiva marginaler eller på grund av maximal excision av ett melanom efter initial excision som inte använde “no-touch” – tekniken . Intraoperativ kryoterapi användes i 6 fall. Mitomycin C användes i 3 fall och ett fall använde också strålbehandling för metastatisk sjukdom till parotidkörteln . Ett fall använde systemisk kemoterapi (cyklofosfamid och dacarbazin) för metastasering till en parotid lymfkörtel . En patient hade enukleation på grund av fortsatt tumörtillväxt och hornhinneinvasion och 3 hade exenterationer , en på grund av invasion av extraorbitala muskler och lacrimal apparaten , en på grund av betydande sjukdomsbörda och en för vilken en anledning inte tillhandahölls .

resultat

för fallrapporterna var 17 fall sjukdomsfria vid den slutliga uppföljningen, med en median uppföljningstid på 1,5 år (intervall 6 månader-18 år). Fem patienter hade lokal återfall på samma primära plats (ett fall hade 3 återfall ) och 3 patienter hade progressiv systemisk metastatisk sjukdom efter diagnos – en till en ipsilateral parotid lymfkörtel , en till parotidkörteln och hanterades med parotektomi och konjunktival brachyterapi, topisk mitomycin C och topisk interferon a2b , och en till livmoderhals-och preaurikulära noder, lunga, lever och hud, med strålbehandling mot cervikal lymfadenopati . Två av dessa fall dog, en 2 dagar efter exenteration från spridd intravaskulär koagulering (orsak anges inte) och en från progressiv sjukdom 2 månader efter diagnos . Shields fallserie gav inte uppföljningsinformation .

diskussion/slutsatser

konjunktival melanom är sällsynt hos vuxna och sällsynt hos barn och ungdomar. Vi har tillhandahållit en sammanfattning av den fallbaserade litteraturen hittills med 32 fall yngre än 18 år rapporterade. De flesta barn (medianålder för alla fall 11 år) uppvisade pigmenterade eller växande konjunktivalskador och diagnosen uppnåddes histologiskt. Det är viktigt att flera fall rapporterade att lesionen var närvarande i många år före bedömningen och det var en förändring i storlek eller arten av lesionen som ledde till läkarvård. Behandlingen var huvudsakligen kirurgisk och resultaten var generellt positiva, med de flesta fall sjukdomsfria vid slutlig uppföljning, även om den begränsade varaktigheten (median 1.5 år) uppföljning i denna lilla serie fallrapporter innebär att detta resultat bör tolkas med försiktighet. Två patienter dog av deras melanom. Dödligheten för konjunktival melanom hos barn verkar gynnsam jämfört med vuxna, som har en uppskattad dödlighet mellan 13 och 38%. Två fallrapporter följde sina patienter i över 10 år. Tre barn hade xeroderma pigmentosum , en sällsynt genetisk störning som kännetecknades av ofullständig reparation av ultraviolett ljusinducerad DNA-skada med tusen gånger ökad risk för hudcancer, innefattande 10% av den totala falllitteraturen.

det finns inga pediatriska specifika riktlinjer för diagnos och hantering av konjunktival melanom, så tillvägagångssätt som föreslås i vuxenlitteraturen har anpassats till varje fall. En föreslagen hanteringsalgoritm för vuxna presenteras av Wong et al. . Alla patienter i fallrapporter hade excisionsbiopsi, som tjänar diagnostiska och terapeutiska roller som histopatologi är guldstandarden för diagnos . En” no-touch ” – teknik är den etablerade metoden för excision, med annan intraoperativ terapi såsom kryoterapi eller hornhinnepiteliektomi (används i 7 fall) när det indikeras av hornhinnes involvering för att orsaka epitelial sloughing och minska ärrbildning . “No-touch” – tekniken, först beskriven av Shields et al. är viktigt att minimera risken för iatrogen sådd av cancerceller. Topisk mitomycin C, ett alkyleringsmedel, användes i 3 fall. Även om det har visat sig vara användbart för att förhindra återfall när det används som ett tillägg , rekommenderas det inte för primärhantering ensam eftersom det har dålig lokal sjukdomskontroll och en hög återfallsfrekvens utan operation . Topisk kemoterapi är användbar när excisionsmarginaler har PAM med atypi, men marginaler positiva för melanom kräver re-excision . En patient hade enukleation och 3 hade exenterationer på grund av omfattande sjukdom eller orbitalförlängning av tumören. Dessa mer omfattande procedurer är reserverade för mer avancerad sjukdom eller flera återfall, särskilt i banan . Strålbehandling eller plackbrachyterapi användes i ett fall och har visat sig vara användbart hos vuxna med sjukdom i svåra områden att använda och korneoskleral sjukdom . Strålbehandling minskar återfall men ger ingen överlevnadsfördel hos vuxna . Dess roll i pediatriskt konjunktivalmelanom är odefinierad, med tanke på de begränsade data.

vuxen konjunktival melanom är också sällsynt, med den största fallserien bestående av 382 patienter i ett tertiärt centrum och medianåldern vid diagnos var 62 år . I likhet med våra granskade fall var majoriteten av patienterna vita och presenterades med en okulär massa. Det fanns ett större antal patienter med tidigare kutana maligniteter (73 patienter) och 74% av melanom uppstod från PAM i denna serie. Endast 59% av lesionerna pigmenterades, vilket liknar Shields pediatriska fallserie (50% ) men skiljer sig från fallrapportdata, där de flesta patienter hade en pigmenterad lesion. Alla patienter behandlades med excisionsbiopsi. Det finns en hög återfallsfrekvens i vuxendata , med 106 av 382 fall i Shields melanomserie som har återfall, och denna hastighet återspeglas i fallrapportdata där 5 av 14 melanom återkom. I vuxenserien utvecklade 19% av fallen metastaser och död inträffade i 20 fall (5%). Även om pediatriska data i denna översyn har kortare uppföljning (median 18 månader jämfört med medelvärde 52 månader i Shields vuxenserie) var rapporterad dödlighet större i pediatriska fall (2 av 19 pediatriska fall och 20 av 382 vuxna fall) . Shields pediatriska serie gav inga mortalitetsdata .

pigmenterade konjunktivalskador bör bedömas av en okulär onkolog före biopsi i ett specialiserat okulärt onkologicenter, med tanke på behovet av noggrann, ingen beröring, excisionsbiopsi och specialist okulär patologi utvärdering. En retrospektiv granskning utförd av en okulär onkologisk hänvisningstjänst visade att patienter som hade primärhantering i icke-specialiserade miljöer hade sämre resultat när det gäller sjukdomsbekämpning och överlevnad . Även om konjunktival melanom är mycket sällsynt hos ungdomar , är det diagnosen som måste uteslutas för någon Pigmenterad skada. Flera fall som presenteras här krävde re-excision på grund av en annan initial biopsimetod. Vidare har OCT och konfokalmikroskopi föreslagits för att förbättra diagnostisk noggrannhet och hjälp vid kirurgisk planering , så det skulle vara lämpligt att rekommendera dessa som en del av en onkologisk upparbetning hos alla barn med pigmenterade konjunktivalskador.

medan fallrapporterna beskriver en mängd olika melanomstorlekar, fann Shields fallserie att flera faktorer var associerade med konjunktival melanom i motsats till en godartad lesion: melanom var vanligare hos äldre patienter (> 15 år gammal) och signifikant mer sannolikt att vara över 10 mm i diameter. Med avseende på makroskopiska egenskaper var konjunktival melanom mer benägna att sakna cyster och mer benägna att ha hemorragiska kärl .

iscensättning av konjunktival melanom var också variabel i våra rapporterade fall. Flera studier använde en kombination av klinisk undersökning och bildbehandling med CT, PET och/eller MR. Vuxenlitteraturen rekommenderar övervägande av hjärnavbildning med Mr, abdominal avbildning, särskilt i levern (via CT, ultraljud eller MR) och bröstavbildning (CT) eller PET-CT för att ge nodal metastatisk information, även om det inte finns några tydliga bevis för en staging modalitet över en annan . Wong et al. hävdar att detta bör utföras i samband med en medicinsk onkolog.

återfall av lymfkörtlar kan inträffa mer än 4 år efter initial diagnos, så sentinelnodbiopsi indikeras där en tumör visar mer än 2 av följande: tjocklek större än 2 mm eller diameter större än 10 mm, > 1 mitotisk figur eller sår som ses på histopatologi eller icke-limbal sjukdom . Medan PET-avbildning kan diagnostisera metastatisk sjukdom, kräver detektering av mikroskopisk sjukdom i lokala lymfkörtlar sentinelnodbiopsi . Vuxna data uppskattar en 29% kumulativ förekomst av lymfatisk metastas i konjunktival melanom . I de granskade fallrapporterna hade 3 patienter sentinelnodbiopsier vid presentationen och en hade en fin nål aspirationsbiopsi . En patient hade positiv nodsjukdom vid diagnosen . Det fanns 3 andra fall där ett melanom uppfyllde kriterier som inte hade sentinelnodbiopsier. Två patienter krävde parotid lymfkörtelbiopsier för lymfadenopati efter initial hantering, med en som visar metastatisk sjukdom .

två fall involverade pediatriska onkologer för uppföljning och hantering . Men avsedd uppföljningsfrekvens och metoder var inkonsekventa. Rekommendationer för vuxna inkluderar årlig oftalmisk och klinisk undersökning, årlig eller tvåårig röntgenbild i bröstet, neuroimaging (med Mr), leverfunktionstester och eventuellt CT-avbildning eftersom de vanligaste metastatiska platserna är hjärnan, levern och lungorna. Medan röntgen – och CT-avbildning kan utgöra en strålningsbelastning på den unga patienten, belyser den höga återfallshastigheten vikten av konsekvent långsiktig uppföljning. Detta samordnas idealiskt av både ögonläkare som specialiserat sig på okulär onkologi och pediatriska eller ungdomars onkologer, vilket ger grundlig, tvärvetenskaplig, ålders – och utvecklingsanpassad vård.

endast ett fall gav information om BRAF-genmutationstestning . Genetisk och molekylär testning är kritisk vid bedömningen av en sällsynt malignitet som pediatrisk konjunktival melanom och kan hjälpa till vid diagnos, föreslå målinriktad hantering och informera prognos. Nuvarande genomförbara genetiska förändringar i melanom inkluderar BRAF, cKIT och NRAS. Dessa verkar på MAPK-vägen för att främja cellproliferation. Upp till hälften av alla vuxna konjunktival melanom är BRAF-mutationspositiva och en femtedel är NRAS-mutationspositiva . Dessa mutationer är ömsesidigt exklusiva . BRAF-mutationspositivt melanom kan hanteras med medel som dabrafenib eller trametinib, medan NRAS har riktats mot binimetinib i vuxna kutana melanomstudier med begränsad aktivitet . Vemurafenib har använts vid metastaserande vuxna konjunktival melanom med god respons . Immunterapi med checkpoint-hämmare såsom nivolumab förbättrade signifikant den totala och progressionsfria överlevnaden hos vuxna med metastaserat kutant melanom och inducerade fullständiga svar hos vuxna med metastatisk konjunktival melanom . Dessa medel har använts framgångsrikt och säkert vid andra pediatriska maligniteter , men det finns inga robusta data för barn eller ungdomar med melanom (konjunktival eller kutan). En fas 1-studie med vemurafenib i pediatrisk kutant melanom övergavs tidigt på grund av låg inskrivning .

vi har tillhandahållit en systematisk genomgång av publicerade rapporter om pediatrisk konjunktival melanom. Medan Tabans systematiska granskning gav information om 8 pediatriska fall i åldern < 15 år , har vi utvidgat detta med ytterligare fall upp till 18 års ålder och lagt till 6 fall yngre än 15 år efter det att granskningen publicerades. Vidare har vi lämnat information om de vanligaste presentationsfunktionerna, histopatologisk och klinisk iscensättning samt sammanfattat resultaten av dessa fall, vilket bidrar till vår förståelse av denna sällsynta sjukdom. Det finns för få fall och inga prospektiva försök att ge bevis för eller mot behandlingsmetoder eller meningsfullt definiera en prognos hos barn och ungdomar med konjunktival melanom. Uppföljningstiden varierar mellan fallrapporter och det var inte möjligt att definiera tydliga 5 – och 10-åriga prognostiska data.

det är lovande att notera att majoriteten av fallen var sjukdomsfria vid slutlig rapporterad uppföljning, även där återkommande eller metastatisk sjukdom rapporterades; det är dock erkänt att uppföljningen är kort. Med tanke på att konjunktival melanom är sällsynt hos barn och ungdomar, föreslår vi inrättandet av ett prospektivt register över fall av konjunktival melanom hos barn så att evidensbaserade riktlinjer kan utvecklas, vilket skulle uppfylla de unika medicinska och psykosociala behoven hos de unga patienterna och deras familjer.

Bekräftelse

Noll.

Etikförklaring

författarna förklarar att de inte har några etiska konflikter att avslöja.

Disclosure Statement

författarna förklarar att de inte har några intressekonflikter att avslöja.

Finansieringskälla

Noll.

Författarbidrag

B. W. R. B.: genomförde litteratursökningarna, analyserade data, skrev det första utkastet, pågående manuskriptrevision. S. C.: analys och tolkning av data, betydande revidering av manuskript. A. M. J.: betydande bidrag till tolkning och manuskriptrevision. M. G.: tolkning av data, manuskriptrevision. R. M. C.: analys och tolkning av data, väsentlig manuskriptrevision. A. C. A.: analys av data, väsentliga revideringar av manuskript. Alla författare godkände den slutliga versionen som inlämnad.

bilaga efter referenser (redaktionella kommentarer)

författare kontakter

artikel – / Publikationsdetaljer

upphovsrätt / läkemedelsdosering / ansvarsfriskrivning

upphovsrätt: Alla rättigheter förbehållna. Ingen del av denna publikation får översättas till andra språk, reproduceras eller användas i någon form eller på något sätt, elektroniskt eller mekaniskt, inklusive fotokopiering, inspelning, mikrokopiering eller genom något informationslagrings-och hämtningssystem, utan skriftligt tillstånd från utgivaren.
läkemedelsdosering: författarna och utgivaren har utövat allt för att säkerställa att läkemedelsval och dosering som anges i denna text överensstämmer med nuvarande rekommendationer och praxis vid tidpunkten för publiceringen. Med tanke på pågående forskning, förändringar i statliga föreskrifter och det ständiga flödet av information om läkemedelsbehandling och läkemedelsreaktioner uppmanas läsaren att kontrollera bipacksedeln för varje läkemedel för eventuella förändringar i indikationer och doser och för extra varningar och försiktighetsåtgärder. Detta är särskilt viktigt när det rekommenderade medlet är ett nytt och/eller sällan använt läkemedel.
ansvarsfriskrivning: uttalandena, åsikterna och uppgifterna i denna publikation är enbart de enskilda författarna och bidragsgivarna och inte förläggarna och redaktörerna. Utseendet på annonser eller / och produktreferenser i publikationen är inte en garanti, godkännande eller godkännande av de produkter eller tjänster som annonseras eller av deras effektivitet, kvalitet eller säkerhet. Utgivaren och redaktören frånsäger sig ansvaret för eventuella skador på personer eller egendom till följd av ideer, metoder, instruktioner eller produkter som avses i innehållet eller annonserna.