NCLEX: kolinerga antagonister

kolinerg antagonist är en allmän term för medel som binder till kolinoceptorer (muskarin eller nikotin) och förhindrar effekterna av acetylkolin (ACh) och andra kolinerga agonister. De mest kliniskt användbara av dessa medel är selektiva blockerare av muskarinreceptorer. De är allmänt kända som antikolinerga medel (en felaktig benämning, eftersom de endast motverkar muskarinreceptorer), antimuskarinmedel (mer exakt terminologi) eller parasympatolytika. Effekterna av parasympatisk innervation avbryts således och åtgärderna för sympatisk stimulering lämnas utan motstånd. En andra grupp läkemedel, de ganglioniska blockerarna, visar en preferens för nikotinreceptorerna i de sympatiska och parasympatiska ganglierna. Kliniskt är de minst viktiga av de kolinerga antagonisterna. En tredje familj av föreningar, de neuromuskulära blockeringsmedlen (mestadels nikotinantagonister), stör överföringen av efferenta impulser till skelettmuskler. Dessa medel används som skelettmuskelavslappnande adjuvanser vid anestesi under operation, intubation och olika ortopediska procedurer.

kolinerga antagonister: ANTIMUSKARINMEDEL

Fokusämne: kolinerga antagonister

allmänt kända som antikolinerga läkemedel blockerar dessa medel (till exempel atropin och skopolamin) muskarinreceptorer, vilket orsakar hämning av muskarinfunktioner. Dessutom blockerar dessa läkemedel de få exceptionella sympatiska neuronerna som är kolinerga, såsom de som innerverar saliv-och svettkörtlarna. Eftersom de inte blockerar nikotinreceptorer har de antikolinerga läkemedlen (mer exakt antimuskarinläkemedel) liten eller ingen verkan vid skelettneuromuskulära korsningar (NMJs) eller autonoma ganglier. De antikolinerga läkemedlen är fördelaktiga i olika kliniska situationer.

A. atropin

Fokusämne: kolinerga antagonister

atropin är en tertiär amin belladonna alkaloid med hög affinitet för muskarinreceptorer. Det binder konkurrenskraftigt och förhindrar ACh från att binda till dessa webbplatser. Atropin verkar både centralt och perifert. Dess allmänna åtgärder varar cirka 4 timmar, utom när de placeras topiskt i ögat, där åtgärden kan pågå i dagar. Neuroeffektororgan har varierande känslighet för atropin.

1. Åtgärder:

• öga: atropin blockerar muskarinaktivitet i ögat, vilket resulterar i mydriasis (utvidgning av pupillen), okänslighet för ljus och cykloplegi (oförmåga att fokusera för nära syn). Hos patienter med glaukom med vinkelförslutning kan intraokulärt tryck stiga farligt.
• Gastrointestinal (GI): atropin (som aktiv isomer, l-hyoscyamin) kan användas som en antispasmodisk för att minska aktiviteten i GI-kanalen. Atropin och skopolamin (diskuteras nedan) är förmodligen de mest potenta antispasmodiska läkemedlen som finns tillgängliga. Även om gastrisk motilitet reduceras påverkas inte saltsyraproduktionen signifikant. Således är atropin inte effektivt för behandling av magsår. Doser av atropin som minskar spasmer minskar också salivsekretion, okulärt boende och urinering. Dessa effekter minskar efterlevnaden av atropin.
• kardiovaskulär: atropin ger olika effekter på hjärt-kärlsystemet, beroende på dosen. Vid låga doser är den övervägande effekten en liten minskning av hjärtfrekvensen. Denna effekt är resultatet av blockad av M1-receptorerna på de hämmande prejunktionella (eller presynaptiska) neuronerna, vilket möjliggör ökad ach-frisättning. Högre doser av atropin orsakar en progressiv ökning av hjärtfrekvensen genom att blockera m2-receptorerna på sinoatriella noden.
• sekretioner: atropin blockerar muskarinreceptorer i salivkörtlarna, vilket ger torrhet i munnen (xerostomi). Spottkörtlarna är utsökt känsliga för atropin. Svett och lacrimalkörtlar påverkas på liknande sätt.

2. Terapeutisk användning:

• oftalmisk: Aktuell atropin utövar både mydriatiska och cykloplegiska effekter, och det tillåter mätning av brytningsfel utan störningar av ögats tillmötesgående kapacitet. Kortare verkande antimuskarinika (cyklopentolat och Tropicamid) har till stor del ersatt atropin på grund av långvarig mydriasis observerad med atropin (7 till 14 dagar mot 6 till 24 timmar med andra medel).
• antispasmodisk: atropin används som ett antispasmodiskt medel för att slappna av i GI-kanalen.
• kardiovaskulär: läkemedlet används för att behandla bradykardi av varierande etiologier.
• antisekretorisk: Atropin används ibland som ett antisekretoriskt medel för att blockera sekret i övre och nedre luftvägarna före operationen.
• motgift mot kolinerga agonister: atropin används för behandling av organofosfat (insekticider, nervgaser) förgiftning, överdosering av kliniskt använda antikolinesteraser såsom fysostigmin, och i vissa typer av svampförgiftning (vissa svampar innehåller kolinerga ämnen som blockerar kolinesteraser). Massiva doser av atropin kan krävas under en lång tidsperiod för att motverka gifterna. Atropins förmåga att komma in i centrala nervsystemet (CNS) är av särskild betydelse vid behandling av centrala toxiska effekter av antikolinesteraser.

3. Farmakokinetik: atropin absorberas lätt, metaboliseras delvis i levern och elimineras främst i urinen. Den har en halveringstid på cirka 4 timmar.

4. Biverkningar: beroende på dosen kan atropin orsaka torr mun, suddig syn, “sandiga ögon”, takykardi, urinretention och förstoppning. Effekter på CNS inkluderar rastlöshet, förvirring, hallucinationer och delirium, som kan utvecklas till depression, kollaps av cirkulations-och andningsorganen och döden. Låga doser av kolinesterashämmare, såsom fysostigmin, kan användas för att övervinna atropintoxicitet. Atropin kan också orsaka besvärande urinretention. Läkemedlet kan vara farligt hos barn, eftersom de är känsliga för dess effekter, särskilt för snabba ökningar av kroppstemperaturen som det kan framkalla.

B. skopolamin

fokus ämne: Kolinerga antagonister

skopolamin, en annan tertiär aminväxtalkaloid, ger perifera effekter som liknar atropin. Scopolamin har emellertid större verkan på CNS (till skillnad från atropin observeras CNS-effekter vid terapeutiska doser) och en längre verkningstid jämfört med atropin. Det har några speciella åtgärder som anges nedan.

• åtgärder: skopolamin är ett av de mest effektiva läkemedel mot rörelsesjuka som finns tillgängliga. Det har också den ovanliga effekten att blockera korttidsminnet. Till skillnad från atropin producerar skopolamin sedering, men vid högre doser kan det ge spänning. Scopolamin kan producera eufori och är mottaglig för missbruk.
• terapeutiska användningsområden: den terapeutiska användningen av skopolamin är begränsad till förebyggande av rörelsesjuka och postoperativ illamående och kräkningar. För rörelsesjuka är den tillgänglig som en aktuell patch som ger effekter i upp till 3 dagar.
• farmakokinetik och biverkningar: dessa aspekter liknar atropins.

C. Ipratropium och tiotropium

Fokusämne: kolinerga antagonister

Ipratropium och tiotropium är kvartära derivat av atropin. Dessa medel är godkända som bronkodilatatorer för underhållsbehandling av bronkospasm associerad med kronisk obstruktiv lungsjukdom (kol). Ipratropium används också vid akut hantering av bronkospasm vid astma. Båda medlen levereras via inandning. På grund av deras positiva laddningar går dessa läkemedel inte in i systemcirkulationen eller CNS, vilket isolerar deras effekter på lungsystemet. Tiotropium administreras en gång dagligen, en stor fördel jämfört med ipratropium, vilket kräver dosering upp till fyra gånger dagligen.

D. Tropicamid och cyklopentolat

Fokusämne: kolinerga antagonister

dessa medel används som Oftalmiska lösningar för mydriasis och cykloplegi. Deras verkningstid är kortare än atropin. Tropicamid producerar mydriasis i 6 timmar och cyklopentolat i 24 timmar.

E. benstropin och trihexyfenidyl

fokus ämne: Kolinerga antagonister

benstropin och trihexifenidyl är användbara som tillägg till andra antiparkinsonmedel för att behandla Parkinsons sjukdom och andra typer av parkinsonsyndrom, inklusive antipsykotiskainducerade extrapyramidala symtom.

F. Darifenacin, fesoterodin, oxybutynin, solifenacin, tolterodin och trospiumklorid

Fokusämne: kolinerga antagonister

dessa syntetiska atropinliknande läkemedel används för att behandla överaktiv blåsan. Genom att blockera muskarinreceptorer i urinblåsan sänks intravesikalt tryck, blåskapaciteten ökas och frekvensen av blåsans sammandragningar reduceras. Biverkningar inkluderar torr mun, förstoppning och suddig syn, vilket begränsar toleransen för dessa medel om de används kontinuerligt. Oxybutynin finns som ett transdermalt system (topisk plåster), vilket tolereras bättre eftersom det orsakar mindre torr mun än orala formuleringar. Den totala effekten av dessa antimuskarina läkemedel är likartade.

Kolinerga Antagonister: Ganglionblockerare

Fokusämne: kolinerga antagonister

ganglionblockerare verkar specifikt på nikotinreceptorerna i både parasympatiska och sympatiska autonoma ganglier. Vissa blockerar också jonkanalerna i de autonoma ganglierna. Dessa läkemedel visar ingen selektivitet mot de parasympatiska eller sympatiska ganglierna och är inte effektiva som neuromuskulära antagonister. Således blockerar dessa läkemedel hela utsignalen från det autonoma nervsystemet vid nikotinreceptorn. Förutom nikotin är de andra läkemedlen som nämns i denna kategori icke-depolariserande, konkurrerande antagonister. Svaren från de icke-depolariserande blockerarna är komplexa och mestadels oförutsägbara. Därför används ganglionisk blockad sällan terapeutiskt, men fungerar ofta som ett verktyg i experimentell farmakologi.

A. nikotin

Fokusämne: kolinerga antagonister

en komponent i cigarettrök, nikotin , är ett gift med många oönskade åtgärder. Det är utan terapeutisk nytta och är skadligt för hälsan. Beroende på dosen depolariserar nikotin autonoma ganglier, vilket resulterar först i stimulering och sedan i förlamning av alla ganglier. De stimulerande effekterna är komplexa och är resultatet av ökad frisättning av neurotransmittorer, på grund av effekter på både sympatiska och parasympatiska ganglier. Till exempel kan förbättrad frisättning av dopamin och noradrenalin associeras med nöje såväl som aptitundertryckning. Det övergripande svaret hos ett fysiologiskt system är en summering av de stimulerande och hämmande effekterna av nikotin. Dessa inkluderar ökat blodtryck och hjärtfrekvens (på grund av frisättning av sändare från adrenerga terminaler och från binjuremärgen) och ökad peristaltik och sekret. Vid högre doser faller blodtrycket på grund av ganglionisk blockad, och aktiviteten i både GI-kanalen och blåsmuskulaturen upphör.

kolinerga antagonister: neuromuskulära blockerande medel

fokus ämne: Kolinerga antagonister

dessa läkemedel blockerar kolinerg överföring mellan motoriska nervändar och nikotinreceptorerna på skelettmuskeln. De har vissa kemiska likheter med ACh, och de fungerar antingen som antagonister (icke-depolariserande typ) eller som agonister (depolariserande Typ) vid receptorerna på ändplattan på NMJ. Neuromuskulära blockerare är kliniskt användbara under operation för att underlätta trakealintubation och ge fullständig muskelavslappning vid lägre anestetiska doser, vilket möjliggör snabbare återhämtning från anestesi och minskar postoperativ andningsdepression.

A. Nondepolarizing (konkurrenskraftiga) blockerare

fokus ämne: kolinerga antagonister

det första läkemedlet som är känt för att blockera skelett NMJ var curare , som infödda sydamerikanska jägare i Amazonasregionen brukade förlama byte. Utvecklingen av läkemedlet tubokurarin följde, men det har ersatts av andra medel med färre biverkningar, såsom cisatracurium , pankuronium , rokuronium och vekuronium . De neuromuskulära blockeringsmedlen har ökat säkerheten för anestesi avsevärt, eftersom mindre bedövningsmedel krävs för att producera muskelavslappning, vilket gör det möjligt för patienter att återhämta sig snabbt och fullständigt efter operationen. Neuromuskulära blockerare ska inte användas för att ersätta otillräckligt djup av anestesi.

1. Verkningsmekanism:

• vid låga doser: Nondepolariserande medel blockerar konkurrenskraftigt ACh vid nikotinreceptorerna. Det vill säga de konkurrerar med ACh vid receptorn utan att stimulera den. Således förhindrar dessa läkemedel depolarisering av muskelcellmembranet och hämmar muskelkontraktion. Deras konkurrensåtgärder kan övervinnas genom administrering av kolinesterashämmare, såsom neostigmin och edrofonium, vilket ökar koncentrationen av ACh i den neuromuskulära korsningen. Anestesiologer använder denna strategi för att förkorta varaktigheten av den neuromuskulära blockaden. Dessutom kommer muskeln vid låga doser att reagera på direkt elektrisk stimulering från en perifer nervstimulator i varierande grad, vilket möjliggör övervakning av omfattningen av neuromuskulär blockad.
• vid höga doser: icke-depolariserande medel kan blockera jonkanalerna på motorändplattan. Detta leder till ytterligare försvagning av neuromuskulär överföring, vilket minskar förmågan hos kolinesterashämmare att vända de icke-depolariserande blockerarnas verkan. Med fullständig blockad svarar muskeln inte på direkt elektrisk stimulering.

2. Åtgärder: inte alla muskler är lika känsliga för blockad av konkurrerande agenter. Små, snabbt sammandragande muskler i ansiktet och ögat är mest mottagliga och förlamas först, följt av fingrar, lemmar, nacke och bålmuskler. Därefter påverkas de interkostala musklerna och slutligen membranet. Musklerna återhämtar sig på omvänd sätt.

3. Farmakokinetik: alla neuromuskulära blockerande medel injiceras intravenöst eller ibland intramuskulärt eftersom de inte är effektiva Oralt. Dessa medel har två eller flera kvartära aminer i sin skrymmande ringstruktur som förhindrar deras absorption från tarmen. De penetrerar membran mycket dåligt och går inte in i celler eller passerar blod–hjärnbarriären. Många av drogerna metaboliseras inte, och deras handlingar avslutas genom omfördelning. Till exempel utsöndras pankuronium oförändrat i urinen. Cisatracurium bryts ned spontant i plasma och genom esterhydrolys. Aminosteroidläkemedlen vecuronium och rokuronium deacetyleras i levern, och deras clearance kan förlängas hos patienter med leversjukdom. Dessa läkemedel utsöndras också oförändrade i gallan. Valet av ett medel beror på önskad start och varaktighet av muskelavslappningen.

4. Biverkningar: i allmänhet är dessa medel säkra med minimala biverkningar.

5. Läkemedelsinteraktioner:

• kolinesterashämmare: läkemedel som neostigmin, fysostigmin, pyridostigmin och edrofonium kan övervinna verkan av icke-depolariserande neuromuskulära blockerare. Men med ökad dosering kan kolinesterashämmare orsaka ett depolariserande block som ett resultat av förhöjda ach-koncentrationer vid ändplattans membran. Om den neuromuskulära blockeraren har gått in i jonkanalen är kolinesterashämmare inte lika effektiva för att övervinna blockaden.
• halogenerade kolväteanestetika: läkemedel som desfluran verkar för att förbättra neuromuskulär blockad genom att utöva en stabiliserande verkan vid NMJ. Dessa medel sensibiliserar NMJ för effekterna av neuromuskulära blockerare.
• aminoglykosidantibiotika: Läkemedel som gentamicin och tobramycin hämmar ach-frisättning från kolinerga nerver genom att konkurrera med kalciumjoner. De synergiserar med pancuronium och andra konkurrerande blockerare, vilket förbättrar blockaden.
• kalciumkanalblockerare: dessa medel kan öka den neuromuskulära blockaden av konkurrerande blockerare.

B. depolariserande medel

fokus ämne: Kolinerga antagonister

depolariserande blockerande medel fungerar genom att depolarisera plasmamembranet i muskelfibrerna, liknande verkan av ACh. Dessa medel är emellertid mer resistenta mot nedbrytning av acetylkolinesteras (AChE) och kan därmed mer ihållande depolarisera muskelfibrerna. Succinylkolin är det enda depolariserande muskelavslappnande medlet som används idag.

• verkningsmekanism: succinylkolin fäster vid nikotinreceptorn och verkar som ACh för att depolarisera korsningen. Till skillnad från ACh, som omedelbart förstörs av AChE, kvarstår depolariseringsmedlet vid höga koncentrationer i den synaptiska klyftan, som förblir fäst vid receptorn under en relativt längre tid och ger konstant stimulering av receptorn. Depolariseringsmedlet orsakar först öppningen av natriumkanalen associerad med nikotinreceptorerna, vilket resulterar i depolarisering av receptorn (fas i). Detta leder till en övergående ryckning av muskeln (fascikulationer). Fortsatt bindning av depolariseringsmedlet gör receptorn oförmögen att överföra ytterligare impulser. Med tiden ger kontinuerlig depolarisering plats för gradvis repolarisering när natriumkanalen stängs eller blockeras. Detta orsakar resistens mot depolarisering (fas II) och slapp förlamning.
• åtgärder: som med de konkurrerande blockerarna förlamas andningsmusklerna sist. Succinylkolin producerar initialt korta muskelfascikulationer som orsakar muskelsårighet. Detta kan förhindras genom att administrera en liten dos nondepolariserande neuromuskulär blockerare före succinylkolin. Normalt är verkningstiden för succinylkolin extremt kort på grund av snabb hydrolys genom plasmapseudokolinesteras. Succinylkolin som kommer till NMJ metaboliseras emellertid inte av AChE, vilket gör att medlet kan binda till nikotinreceptorer, och omfördelning till plasma är nödvändig för metabolism (terapeutiska fördelar varar bara i några minuter).
• terapeutiska användningar: På grund av dess snabba verkan är succinylkolin användbar när snabb endotrakeal intubation krävs under induktion av anestesi (en snabb åtgärd är nödvändig om aspiration av magsinnehåll ska undvikas under intubation). Det används också vid elektrokonvulsiv chockbehandling.
• farmakokinetik: succinylkolin injiceras intravenöst. Dess korta verkningstid är resultatet av omfördelning och snabb hydrolys av plasmapseudokolinesteras. Därför ges det ibland genom kontinuerlig infusion för att upprätthålla en längre effektduration. Läkemedelseffekter försvinner snabbt vid avbrytande.

5. Biverkningar:

• hypertermi: succinylkolin kan potentiellt inducera malign hypertermi hos mottagliga patienter.
• Apnea: administrering av succinylkolin till en patient som har brist på plasmakolinesteras eller som har en atypisk form av enzymet kan leda till långvarig apnea på grund av förlamning av membranet. Den snabba frisättningen av kalium kan också bidra till långvarig apnea hos patienter med elektrolytobalanser som får detta läkemedel. Hos patienter med elektrolytobalanser som också får digoxin eller diuretika (såsom patienter med hjärtsvikt) ska succinylkolin användas försiktigt eller inte alls.
• hyperkalemi: succinylkolin ökar kaliumfrisättningen från intracellulära butiker. Detta kan vara särskilt farligt hos brännskadepatienter och patienter med massiv vävnadsskada där kalium snabbt har förlorats inifrån cellerna.