Deficiencia cerebral de folato
Descripción general
La deficiencia cerebral de folato se caracteriza por una disminución de las concentraciones cerebrales de 5-metiltetrahidrofolato en presencia de concentraciones normales de folato en sangre dentro del rango de referencia. Los pacientes pueden presentar retraso o regresión del desarrollo, hipotonía, convulsiones, trastornos visuales y características autistas. La terapia con ácido folínico oral es eficaz para tratar muchos aspectos del trastorno. El trastorno es causado por la disminución del transporte de folato a través de la barrera hematoencefálica debido a la disminución de la función del receptor alfa del folato. En algunos individuos, el trastorno puede ser causado por autoanticuerpos dirigidos contra el receptor alfa del folato; en otros, se han identificado mutaciones en el gen FOLR1, que codifica el receptor alfa del folato.
Puntos clave
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• La deficiencia cerebral de folato puede ser causada por la disminución de la capacidad de transportar folato a través de la barrera hematoencefálica debido a la disminución de la función del receptor alfa del folato o debido a trastornos específicos del metabolismo del folato. |
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• La deficiencia cerebral de folato debido a trastornos de transporte de folato puede ser causada por el bloqueo de autoanticuerpos contra el receptor alfa de folato o mutaciones en el gen FOLR1. |
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• Los individuos afectados con deficiencia cerebral de folato debido a mutaciones en el gen FOLR1 son normales al nacer, pero generalmente en el primer año de vida, estos niños exhiben desaceleración del crecimiento de la cabeza y retraso o regresión del desarrollo, generalmente en el primer año de vida. |
Nota histórica y terminología
La enfermedad neurológica se relacionó por primera vez con la deficiencia de folato en 1973 (Reynolds et al 1973) y los niveles bajos de folato en LCR se notificaron por primera vez en 1981 (Botez y Bachevalier 1981). La deficiencia cerebral de folato fue reportada por primera vez por Ramaekers y colegas en 2002 (Ramaekers et al 2002). Como se definió originalmente en 2004 por Ramaekers y Blau, la deficiencia de folato cerebral se caracteriza por concentraciones extremadamente bajas de 5-metiltetrahidrofolato (MTHF), la forma predominante de folato circulante, en el líquido cefalorraquídeo en presencia de concentraciones normales de folato en sangre (Ramaekers y Blau 2004; Mastrangelo 2018).
El término “deficiencia cerebral de folato” también se usa a veces para describir condiciones en las que el MTHF del LCR es bajo, en presencia de niveles de folato periférico bajos o indefinidos (Pope et al 2019), aunque esto enturbia los conceptos y es confuso.
El término ” deficiencia de folato cerebral idiopática “se había sugerido para diferenciarlo de la deficiencia de folato cerebral que puede desarrollarse en trastornos como el síndrome de Rett o el síndrome de Kearns-Sayre (Ramaekers y Blau 2004); sin embargo, debido a que la etiología es conocida, el descriptor” idiopático ” parece inapropiado. Las categorizaciones más recientes de trastornos del metabolismo del folato han clasificado la deficiencia cerebral de folato en formas primarias y secundarias (Pope et al 2019).
Las causas primarias de deficiencia cerebral de folato incluyen varios errores congénitos del metabolismo:
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• Deficiencia de receptor de folato alfa (FRa)• Deficiencia de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) |
Las causas secundarias de la deficiencia cerebral de folato incluyen una colección diversa de trastornos, para muchos de los cuales la alteración metabólica precisa sigue siendo oscura:
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• Anticuerpos contra el receptor alfa de folato |
Deficiencia cerebral secundaria de folato en adultos, cuando se define simplemente como concentraciones bajas de MTHF en el LCR (en presencia de niveles de folato periférico indefinidos), es una afección heterogénea pero potencialmente tratable (Masingue et al 2019). La deficiencia cerebral de folato en adultos debe considerarse en pacientes con enfermedades mitocondriales, calcificaciones cerebrales primarias y trastornos neurológicos complejos inexplicables, especialmente si se asocian con anomalías de la sustancia blanca (Masingue et al 2019).
Los trastornos que producen un bajo nivel de 5-MTHF en el LCR y un bajo nivel de folato total periférico incluyen las siguientes afecciones:
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• Deficiencia nutricional de folato |
Este artículo abordará las causas principales de la deficiencia cerebral de folato y el trastorno resultante de los anticuerpos contra el receptor de folato. En conjunto, estas afecciones incluyen defectos de reciclaje metabólico y trastornos del transporte de folato que típicamente se presentan con concentraciones extremadamente bajas de líquido cefalorraquídeo de 5-MTHF por debajo de 10 nmol/L antes del tratamiento.
