az egyidejű kezelés hatékonyságának összehasonlítása a szekvenciális terápiával, mint a Helicobacter pylori eradikáció első vonalbeli terápiája

absztrakt

háttér. A Helicobacter pylori (H. pylori) felszámolási arányának csökkenése standard hármas terápiával új terápiák keresését eredményezte a H. pylori fertőzés első vonalbeli terápiájához. Célozz. A vizsgálat célja az egyidejű terápia hatékonyságának összehasonlítása a szekvenciális terápiával, mint a H. pylori eradikáció első vonalbeli terápiája. Módszerek. Megvizsgáltuk azoknak a betegeknek az orvosi nyilvántartását, akikről megerősítették, hogy H. pylori fertőzés és 2012 szeptemberétől 2015 márciusáig eradikációs kezelésben részesült. Az egyidejű csoportot rabeprazollal, amoxicillinnel, klaritromicinnel és metronidazollal kezelték 7 napig. A szekvenciális csoportot rabeprazollal és amoxicillinnel kezelték 5 napig, majd rabeprazollal, klaritromicinnel és metronidazollal további 5 napig. Hat héttel a kezelési periódus után mindkét csoportban a betegek 13C-karbamid légzésteszten (UBT) estek át a H. pylori eradikációjának megerősítésére. Eredmények. Az eradikációs Arány 90,3% volt az egyidejű csoportban és 85,5% a szekvenciális csoportban. A két csoport közötti felszámolási arányok azonban nem mutattak statisztikai különbséget (). Következtetés. A két csoport közötti felszámolási arányokban nem találtak statisztikai különbséget. Azonban azokon a területeken, ahol az antibiotikum-rezisztencia magas, az egyidejű terápia hatékonyabb lehet, mint a szekvenciális terápia a H. pylori felszámolására.

1. Bevezetés

a Helicobacter pylori (H. pylori) fertőzés, a peptikus fekélybetegség fő oka, egy bakteriális fertőzés, amely gyulladáshoz és fekélyekhez vezethet a gyomor bélésében és a vékonybél felső részében . Bizonyított, hogy a H. pylori fertőzés gyógyító kezelése jelentősen csökkenti a peptikus fekélyek, a vérzés, a gyomorrák visszaesését .

Dél-Koreában a hármas terápiát, 2,0 g amoxicillin, protonpumpa inhibitor (PPI) és 1,0 g klaritromicin vagy 1,5 g metronidazol kombinációját alkalmazzák a H. pylori felszámolásának első vonalbeli terápiájaként. Ezt a terápiát először 1998-ban tették közzé; iránymutatását frissítették a H. pylori felszámolásának kezelésére, amelyet 2013-ban tettek közzé, és továbbra is első vonalbeli terápiaként ajánlott. Az antimikrobiális rezisztencia növekvő prevalenciájával azonban a standard hármas terápia hatékonysága 62,2–75,0% – ra csökkent, ami világszerte elfogadhatatlan szint . Mivel ennek a hatástalanságnak a fő oka a klaritromicinnel szembeni bakteriális rezisztencia , új kezelési rendet kell létrehozni a H. pylori felszámolásának első vonalbeli terápiájához. Protonpumpa-gátlót és három antibiotikumot tartalmazó új kezelési módokat javasoltak, amelyek közül az egyidejű terápia és a szekvenciális terápia a két legnépszerűbb kezelési mód világszerte.

az egyidejű kezelést először Japánban és Németországban vezették be 1998-ban, és négyszeres terápiát tartalmaz standard hármas terápiával (PPI, klaritromicin, amoxicillin) és metronidazollal. Számos vizsgálat hasonlította össze az egyidejű kezelés eradikációs arányát a kezelés időtartamától függően. Bár az egyidejű terápiára vonatkozó kezdeti német és Japán vizsgálatok magas eradikációs arányt értek el 5-7 napos kezelésekkel , a 15 vizsgálat metaanalízise jobb eredményeket mutatott hosszabb kezelésekkel (7-10 nap, szemben a 3-5 nappal) . Egy tajvani tanulmány azonban lerövidítette az egyidejű terápia időtartamát 10 napról 7 napra, miközben továbbra is magas felszámolási arányt ért el. Ez arra a következtetésre jut, hogy a 7 napos egyidejű terápia nagy potenciállal rendelkezik a 7 napos hármas terápia helyettesítésére, mint a H. pylori felszámolásának első vonalbeli terápiája . Dél-Koreában szokásos az egyidejű terápia alkalmazása 7 napig 10-14 nap helyett, mivel a 7 napos kezelések felszámolási aránya olyan magas, mint a hosszabb időtartamúak. A hagyományos hármas terápia másik alternatív terápiája a szekvenciális terápia. A szekvenciális kezelést először Olaszországban vezették be 2000-ben, és az első öt napban PPI és amoxicillin, majd a fennmaradó öt napban PPI, klaritromicin és metronidazol adagolásából áll .

a közelmúltban számos vizsgálat hasonlította össze az egyidejű és a szekvenciális terápia hatékonyságát. Mivel azonban az eredmények ellentmondásosak, nehéz klinikailag alkalmazni . Mivel az antibiotikumok rezisztenciája gyorsan növekszik, további vizsgálatokra van szükség a kezelések hatékonyságának összehasonlítására, különösen Ázsiában, ahol a H. pylori fertőzés aránya magas. Ezzel a vizsgálattal összehasonlítottuk az egyidejű és a szekvenciális terápia eradikációs arányát egy olyan populációban, amelynek magas az antibiotikum-rezisztenciája.

2. Anyagok és módszerek

2.1. Alanyok

áttekintettük azoknak a betegeknek az orvosi nyilvántartását, akiknél igazolták, hogy gastritis vagy peptikus fekély van H. pylori fertőzéssel esophagogastroduodenoscopy-n, és H. pylori eradikációs kezelést kaptak 2012 szeptemberétől 2015 márciusáig. Azokat a betegeket, akik páratlan napokon kezdték meg az eradikációs terápiát, az egyidejű kezeléshez, míg azokat a betegeket, akik páros napokon kezdték meg az eradikációs terápiát, a szekvenciális kezeléshez rendelték. Hat héttel a kezelési periódus után a betegek 13C-karbamid légzésteszten (UBT) estek át a H. pylori eradikációjának megerősítésére. 447 beteg között, akik H-t kaptak. pylori eradikációs kezelés 2012 szeptemberétől 2015 márciusáig kizártunk 5 beteget, akiknél gyomor Maltomát vagy polipot diagnosztizáltak, 15 beteget, akik maguk állították le az eradikációs kezelést, valamint 37 olyan beteget, akiknek UBT eredményei nem álltak rendelkezésre. Ennek eredményeként 390 beteget vontak be ebbe a vizsgálatba, 196 beteget egyidejűleg, 194 beteget pedig szekvenciális terápiában.

2.2. Módszerek

2.2.1. H. pylori eradikáció

196 beteget kezeltek az egyidejű csoportban 40 mg rabeprazollal, 2000 mg amoxicillinnel, 1000 mg klaritromicinnel és 1500 mg metronidazollal 7 napig. A szekvenciális csoport többi 194 betegét 40 mg rabeprazollal és 2000 mg amoxicillinnel kezelték 5 napig, majd 40 mg rabeprazollal, 1000 mg klaritromicinnel és 1500 mg metronidazollal további 5 napig.

hat héttel a kezelési periódus után, legalább 2 héttel a PPI beadása nélkül, a betegek UBT-n estek át annak megerősítésére, hogy a kezelés sikeres volt-e vagy sem. A kezelés sikertelensége esetén egy második vonalbeli eradikációs terápiát alkalmaztak.

2.3. Statisztikai elemzés

a vizsgálat eredményeit egy intention-to-treat populációban és egy protokoll szerinti populációban elemezték. A statisztikai elemzésekhez SAS-t, a Windows 9.3-as verzióját használták, amelyben a teszttel elemezték a felszámolási arányt. a < 0,05 értékeket statisztikailag szignifikánsnak tekintették.

3. Eredmények

3.1. A betegek jellemzői

nem volt különbség () a csoportok átlagos életkora között, amely az egyidejű és a szekvenciális csoportban év volt. A férfiak aránya 60,2% volt az egyidejű csoportban és 64,4% a szekvenciális csoportban, ami szintén nem mutatott különbséget (). Nyombélfekélyeket, gyomorfekélyeket és gastritist 13,2% – ban, 49,5% – ban és 37,2% – ban igazoltak az egyidejű csoportban, illetve 14,4% – ban, 49,5% – ban és 36,1% – ban a szekvenciális csoportban () (1.táblázat).

3.2. Az elsővonalbeli kezelés eradikációs aránya

az elsővonalbeli kezelés sikeres eradikációs aránya az egyidejű csoportban 90,3% (177/196) és 85,6% (166/194) volt a szekvenciális csoportban, a két csoport közötti statisztikai különbség nélkül () (2.táblázat).

3.3. A második vonalbeli kezelés eradikációs aránya

az elsővonalbeli eradikációs kudarcot tapasztaló betegeket másodvonalbeli eradikációs terápiával kezelték. 40 mg rabeprazollal, 2000 mg tetraciklinnel, 1200 mg bizmuttal és 1500 mg metronidazollal kezelték őket 14 napig. A sikeres másodvonalbeli eradikációs arány az egyidejű csoportban 57,1% (8/14) és 55,0% (11/20) volt a szekvenciális csoportban () (3.táblázat).

3.4. A harmadik vonalbeli kezelés eradikációs aránya

a második vonalbeli eradikációs kudarcot tapasztaló betegeket harmadik vonalbeli eradikációs terápiával kezelték. 40 mg rabeprazollal, 2000 mg amoxicillinnel és 500 mg Levofloxacinnal kezelték őket 14 napig. Az egyidejű csoport fennmaradó 2 betegét megerősítették, hogy sikeres eradikációt tapasztal. A szekvenciális csoport fennmaradó 4 betege azonban eradikációs kudarcot tapasztalt. Az eradikációs Arány 100,0% és 0,0% volt az egyidejű és a szekvenciális csoportban () (4.táblázat).

4. Beszélgetés

Dél–Koreában a H. pylori fertőzés aránya felnőtteknél 59,6%, az újrafertőzés aránya pedig 2,9-9,1%, ami magasabb, mint a nyugati országokban . Mégis a H. pylori felszámolási aránya a standard hármas terápiát követően jelentősen 62,2–75,0% – ra csökkent, ami elfogadhatatlan szint világszerte. Ezért új terápiás megközelítéseket kell keresni a H gyógyítására. pylori fertőzések.

Vizsgálatunk az eradikációs Arány 90,3%-át mutatta egyidejű terápiát követően, és 85,5% – ot a szekvenciális terápiát követően, mint a H. pylori eradikáció első vonalbeli terápiája. A PPI és 3 antibiotikum beadása, akár egyidejűleg, akár egymás után, jobb eradikációs arányt mutatott, mint a standard hármas terápia. Az egyidejű és a szekvenciális terápia eradikációs aránya azonban nem mutatott statisztikai különbséget (). A két csoport közötti felszámolási arányok még akkor sem mutattak statisztikai különbséget, ha az adatokat életkor, nem és diagnózis szerint osztottuk fel (5.és 6. táblázat).

a korábbi vizsgálatok eredményei, amelyek összehasonlították az egyidejű terápia hatékonyságát a szekvenciális terápiával a H. pylori felszámolása ellentmondásos volt. Egy randomizált, kontrollált vizsgálatban az egyidejű terápia jobb eradikációs arányt mutatott, mint a szekvenciális terápia (intention-to-treat (itt), 79,4% versus 70.7%, protokollonként (PP), 94,0% versus 84,4%) . Egy másik randomizált, kontrollált vizsgálat is jobb eradikációs arányt mutatott az egyidejű terápia után, összehasonlítva a szekvenciális terápiával (ITT, 87,0% versus 81,0%, PP, 91,0% versus 86,0%) . Számos más vizsgálat azonban nem mutatott különbséget az eradikációs arányokban az egyidejű és a szekvenciális terápia között. Egy randomizált vizsgálatban az itt analízissel végzett eradikációs Arány 80,8% volt az egyidejű csoportban és 75,6% a szekvenciális csoportban, míg a PP analízis sorrendben 81,3% és 76,8% volt. A két csoport közötti felszámolási arány nem mutatott szignifikáns különbséget . 232 tajvani H. pylori-fertőzött beteg randomizált vizsgálata szintén hasonló eradikációs arányt mutatott mindkét terápiában .

a másodvonalbeli terápia eradikációs aránya az egyidejű és a szekvenciális terápiás csoportokban egyaránt nagyon alacsony volt, 57,1% és 55,0%. A vizsgálatunkban alkalmazott kezelési rend az volt, hogy 40 mg rabeprazolt, 2000 mg tetraciklint, 1200 mg bizmutot és 1500 mg metronidazolt adtak 14 napig, ami a leggyakrabban felírt második vonalbeli terápia Dél-Koreában. Bár a metronidazollal és a tetraciklinnel szembeni rezisztencia nőtt Dél-Koreában, nem találtak különbséget a standard második vonalbeli eradikációs arányokban .

a harmadvonalbeli eradikációs Arány 100,0% volt az egyidejű és 0,0% a szekvenciális csoportban. A két csoport között azonban nem volt statisztikai különbség. Még mindig nincsenek Irányelvek vagy standard terápiák a harmadik vonalbeli eradikációs terápiára. Vizsgálatunkban 40 mg rabeprazollal, 2000 mg amoxicillinnel és 500 mg Levofloxacinnal kezeltük 14 napig. Azért választottuk a levofloxacint, mert a koreai Irányelvek 14 napig ajánlják a levofloxacint harmadik vonalbeli eradikációs terápiaként.

számos tényező befolyásolja az eradikációs terápia eredményét. Egy tanulmány kimutatta, hogy a klaritromicin csak metronidazol (kettős) rezisztenciával jelentősen csökkenti a sikeres eradikációs arányt szekvenciális terápia után. A kettős rezisztencia azonban nem befolyásolta az eradikációs arányt egyidejű kezelés után. A súlyos nemkívánatos események jelenléte szintén előrejelzője volt az eradikációnak a szekvenciális csoportban. Az egyidejű terápia esetében a gyógyszer megfelelősége jelentősen befolyásolta a kezelés hatékonyságát . Mivel az antibiotikum-rezisztencia fontos tényező, amely befolyásolja a felszámolási terápia eredményét, elkerülhetetlen, hogy különböző felszámolási eredményeket érjünk el azokon a területeken, ahol az antibiotikum-rezisztencia aránya eltérő.

Dél-Koreában ismert, hogy magas az antibiotikum-rezisztencia. 2009-től 2012-ig a H. pylori klaritromicin-rezisztenciája 7,0% – ról 16,0% – ra, a metronidazol-rezisztencia 45,1% – ról 56,3% – ra, a kettős rezisztencia pedig 16,9% – ról 23% – ra nőtt.4% . Az ok, amiért az eradikációs arányok magasak a H. pylori magas ellenállási aránya ellenére Dél-Koreában, az in vitro és az in vivo eredmények közötti következetlenséggel magyarázható. Mivel az eradikációs rátákat nemcsak a H. pylori antibiotikumokkal szembeni rezisztenciája befolyásolja, hanem a betegek megfelelősége is, elkerülhetetlen az in vitro és az in vivo eredmények közötti eltérés. Ennek eredményeként, bár tanulmányunk nem tárt fel statisztikai különbséget a felszámolási arányokban az egyidejű és a szekvenciális terápia után, Dél-Koreában, ahol az antibiotikum-rezisztencia magas, az egyidejű terápia hatékonyabb lehet, mint a szekvenciális terápia, mint a H. pylori felszámolásának első vonalbeli terápiája.

tanulmányunknak két specifikus erőssége van. Először a rabeprazolt használtuk PPI-ként az eradikációs terápiához. A rabeprazolról ismert, hogy kevésbé befolyásolja a CYP2C19 polimorfizmusa. Ezért a rabeprazol alkalmazásával a PPI erősebb hatására számíthatunk a H hatékonyságára. pylori felszámolása más PPI-khez képest. Másodszor, ezt a vizsgálatot rövid idő alatt befejezték, hogy minimalizálják az egyéb tényezők által befolyásolt antibiotikum-rezisztenciát és az újrafertőzést.

tanulmányunknak azonban vannak bizonyos korlátai is. Először is, a vizsgálatba bevont betegek száma nem volt elegendő a két csoport közötti felszámolási Arány statisztikai különbségének igazolásához. A különbség bizonyításához több mint kétszeresére vagy háromszorosára volt szükségünk a beiratkozott betegek számára. Bár tanulmányunk nem mutatott statisztikai különbséget a felszámolási arányokban a két csoport között, általában az egyidejű terápia utáni felszámolási Arány magasabbnak tűnik a klinikai gyakorlatban. Ez azzal magyarázható, hogy Dél-Koreában magas az antibiotikum-rezisztencia, ami azt eredményezi, hogy a szekvenciális terápia felszámolási aránya jobban befolyásolható. Másodszor, csak egyetlen módszert alkalmaztak a H. pylori fertőzés kimutatására. Ha két különböző módszert alkalmaztak a H. pylori fertőzés tesztelésére, pontosabb felszámolási arányokat lehetett elérni. Ennek a korlátozásnak a leküzdésére biopsziákat végeztek négy különböző gyomornyálkahártyán, kettőt a gyomor antrumánál, kettőt pedig a gyomor testénél. Ezenkívül az UBT-t, amelynek pontossági aránya 98%, használták a H. pylori felszámolásának megerősítésére. Harmadszor, a csoportokat nem igazán randomizálták, mivel a betegeket páratlan napok, sőt napok szerint randomizálták az egyes csoportokba. Úgy gondoljuk azonban, hogy ez a korlátozás elkerülhetetlen volt, mert a tanulmány retrospektív volt. Ha a vizsgálatot prospektív módon végezték el, és jobb randomizációs technikát alkalmaztak, jobb eredményeket hozhatott volna.

5. Következtetések

összefoglalva, mivel a standard hármas terápia felszámolási aránya elfogadhatatlan szintre csökkent, új terápiás megközelítéseket kell keresni, különösen a H. pylori felszámolásának első vonalbeli terápiájához. A PPI és 3 antibiotikum beadása, akár egyidejűleg, akár egymás után, jobb eradikációs arányt mutatott, mint a standard hármas terápia. Bár tanulmányunk kimutatta, hogy nincs statisztikai különbség a felszámolási arányokban a két csoport között, azokon a területeken, ahol az antibiotikum-rezisztencia magas, mint Dél-Koreában, az egyidejű terápia hatékonyabb lehet, mint a szekvenciális terápia a H. pylori felszámolásának első vonalbeli terápiájában.

összeférhetetlenség

a szerzőknek nincs összeférhetetlenségük.

elismerések

ezt a tanulmányt a Katolikus Egyetem intézményi felülvizsgálati testülete hagyta jóvá (SC15RISI0068). A szerzők köszönetet mondanak Sung Eun Jungnak a Nemzetközi Valutaalaptól, aki nagy támogatást nyújtott a tudományos szerkesztésben és segített a cikk megírásában.