Frontiere in neurologia

Introduzione

La presenza e le caratteristiche delle alterazioni cognitive nei bambini e negli adolescenti affetti da emicrania sono state ampiamente sottovalutate. L’infanzia e l’adolescenza sono periodi chiave per la crescita personale e i risultati accademici, e i deficit cognitivi correlati all’emicrania possono interferire con i livelli di funzionamento in diverse impostazioni. Un’attenta analisi del deterioramento cognitivo nel contesto dell’emicrania è fondamentale per prendere decisioni informate sui percorsi di cura più appropriati.

Metodi

Abbiamo quindi valutato criticamente i risultati degli studi di ricerca condotti fino ad oggi sulla funzione cognitiva nei bambini e negli adolescenti affetti da emicrania utilizzando il database Pubmed. La ricerca della letteratura è stata limitata agli articoli originali pubblicati in lingua inglese e si è concentrata sulle tendenze attuali della ricerca. Abbiamo definito operativamente l’elaborazione cognitiva come la gamma di funzioni cognitive individuali valutate da studi neuropsicologici. La nostra analisi, che non ha incluso risultati sull’elaborazione cognitiva valutati da misure neurofisiologiche per coerenza metodologica, ci ha portato a formulare l’opinione che i giovani pazienti affetti da emicrania possono presentare deficit cognitivi specifici.

Risultati

Uno studio neuropsicologico precoce su pazienti giovani con emicrania è stato condotto nel 1989 su un gruppo di 20 bambini affetti da emicrania senza aura, di età compresa tra 7 e 11 anni. Gli autori di questo studio non hanno identificato compromissione clinicamente rilevante delle prestazioni cognitive, ad eccezione del funzionamento alterato nei compiti di memoria a breve e lungo termine (1). Alcuni anni dopo, Haverkamp et al. (2) non ha riportato differenze significative tra i bambini con emicrania di età compresa tra 6-12 anni e i loro fratelli sani su una misura di elaborazione sequenziale e simultanea delle informazioni (2).

Al contrario, Riva et al. (3) ha riportato solo alterazioni significative della velocità di elaborazione delle informazioni. I pazienti con emicrania hanno mostrato tempi di reazione ritardati agli stimoli visivi rispetto ai controlli sani; è interessante notare che i tempi di reazione erano gli unici parametri che mostravano una correlazione significativa con il modello di episodi di cefalea. Gli autori hanno ipotizzato l’esistenza di tassi ridotti di velocità di elaborazione delle informazioni all’interno delle aree corticali posteriori coinvolte nella rilevazione di stimoli visivi e all’interno delle aree premotorie responsabili della programmazione e dell’implementazione delle risposte motorie. I risultati di questo studio sono stati tuttavia limitati dall’assenza di un gruppo di controllo corrispondente (3).

Villa et al. (4) ha condotto uno studio neuropsicologico incentrato sulle capacità di attenzione in 30 giovani pazienti affetti da emicrania e in un gruppo di controllo composto da 30 bambini sani. L’attenzione è una funzione neurologica multiforme che è regolata e controllata da un ampio insieme di strutture anatomiche che comprendono la corteccia cerebrale, il tronco cerebrale e il sistema limbico; è stata anche definita come la capacità di reagire agli stimoli rilevanti a scapito degli altri. Rispetto ai controlli, i bambini affetti da emicrania hanno mostrato una compromissione in tutte le variabili ad eccezione dei tempi di reazione nei compiti di attenzione visiva. I risultati hanno mostrato che i pazienti con emicrania avevano problemi nell’attenzione selettiva e alternata, anche se il raggiungimento del compito di attenzione era all’interno del range normale in entrambi i gruppi. Non sono state riscontrate correlazioni tra frequenza o durata degli attacchi di emicrania e deficit di attenzione nel gruppo emicrania (4).

Riva et al. (5) ha studiato 62 bambini con diverse forme di cefalea primaria rispetto a 52 controlli. Utilizzando il test delle prestazioni continue di Conners, questi autori non hanno osservato differenze significative nel modello di attenzione tra i bambini con diverse forme di mal di testa. Tuttavia, i risultati hanno mostrato tempi di reazione più brevi e un aumento del numero di errori nei bambini con emicrania rispetto al gruppo di controllo; questo è stato interpretato dagli autori come indicativo di uno stile di risposta impulsiva nei bambini con emicrania (5).

Più recentemente, Genizi et al. (6) retrospettivamente esaminato le cartelle cliniche di 243 bambini e adolescenti con cefalea primaria e ha trovato una prevalenza significativamente più elevata di disturbo da deficit di attenzione e iperattività e difficoltà di apprendimento (6). Questi risultati si sovrappongono parzialmente con i risultati di un precedente studio di Arruda e Bigal (7), che non mostrano alcuna associazione tra cefalea primaria e deficit di attenzione e iperattività (o la sua disattenzione componente), mentre un’associazione significativa è stata trovata tra cefalea primaria e l’iperattivo-impulsivo componente di deficit di attenzione e iperattività (7).

Un’analisi longitudinale eseguita da Waldie et al. (8) su pazienti con emicrania di età compresa tra 3 e 26 hanno mostrato deficit nelle capacità verbali, che sembravano essere più pronunciati durante l’infanzia e l’adolescenza. Inoltre, i voti più bassi delle scuole superiori e i punteggi degli esami riportati dai pazienti affetti da emicrania hanno suggerito che i sottili deficit verbali potrebbero aver influenzato le prestazioni successive (8). In uno studio pubblicato nel 2010, Parisi et al. capacità verbali meno sviluppate riportate nei bambini in età scolare affetti da mal di testa rispetto ai bambini senza mal di testa, senza discrepanza tra emicrania e cefalea di tipo tensivo. Questi autori hanno anche suggerito che sia l’elevata frequenza di cefalea che l’età precoce all’esordio potrebbero correlarsi con il deterioramento cognitivo, probabilmente dovuto all’immaturità del sistema nervoso centrale nell’età evolutiva. Le sottoscale verbali sembrano essere più gravemente colpite rispetto alle sottoscale delle prestazioni e le prestazioni di comprensione verbale sembrano essere più compromesse di altre abilità verbali. È importante considerare che le abilità linguistiche sono necessarie per svolgere compiti verbali, in termini di funzioni sia ricettive che espressive. Inoltre, la lingua è considerata un’acquisizione filogenetica relativamente recente ed è una delle abilità più complesse degli umani. I punteggi delle abilità linguistiche erano in linea con i punteggi del quoziente di intelligenza globale in tutti i test standardizzati (9).

In uno studio controllato condotto da Moutran et al. (10), 30 bambini e adolescenti con emicrania sono stati confrontati con 30 soggetti di controllo. Gli autori hanno trovato un quoziente di intelligenza medio significativamente più basso nel gruppo di emicrania (102.8 vs. 113.7); sia il Quoziente di intelligenza verbale (102.4 vs. 113.1) e il quoziente di intelligenza delle prestazioni (102,8 contro 112,2) ha mostrato differenze significative. In questo studio, i partecipanti sono stati testati utilizzando la scala intelligente Wechsler per bambini( Terza edizione): gli autori hanno eseguito un confronto tra i diversi indici fattoriali che possono essere ottenuti da questa versione della scala di intelligenza Wechsler per bambini. I risultati hanno mostrato una tendenza alla significatività statistica nella riduzione della comprensione verbale (113.3 vs. 112.0) e una riduzione statisticamente significativa dell’organizzazione percettiva (110.4 vs. 101.7), libertà dalla distrattibilità (110.1 vs. 98.5), e velocità di elaborazione (111.6 vs. 104.2) (10).

Al contrario, i risultati di uno studio di Esposito et al. (11) ha mostrato differenze nei profili cognitivi tra i pazienti affetti da emicrania senza aura e quelli con cefalea di tipo tensivo; un leggero calo delle capacità verbali e un aumento delle capacità di organizzazione percettiva è stato rilevato nei bambini affetti da cefalea di tipo tensivo rispetto ai bambini affetti da emicrania senza aura. I pazienti con emicrania hanno riportato punteggi ridotti sia nel quoziente di intelligenza su larga scala (97,31 vs. 100.23), Quoziente di intelligenza verbale (102,65 contro 105,31) e Quoziente di intelligenza delle prestazioni (92,73 contro 95,02) rispetto al gruppo di controllo (11). Parisi et al. (12) ha confrontato i pazienti affetti da epilessia rolandica con i pazienti con epilessia rolandica ed emicrania concomitante, nonché i pazienti con picchi centro-temporali ed emicrania concomitante. Sebbene non ci fossero differenze significative in termini di Quoziente di intelligenza, una differenza è stata trovata in entrambi i gruppi di emicrania in termini di ridotta memoria verbale a lungo termine utilizzando una valutazione più dettagliata (Una valutazione neuropsicologica dello sviluppo-Seconda edizione) (12).

I risultati di un recente studio di Costa Silva et al. (13) ha fornito prove di conferma che gli adolescenti affetti da emicrania possono presentare problemi di memoria verbale e di apprendimento. I pazienti con emicrania sono stati influenzati in modo più significativo dai distrattori e hanno riportato problemi di riconoscimento e richiamo. Le scarse prestazioni del test dei pazienti con emicrania hanno suggerito difficoltà nella registrazione, nel consolidamento e nel richiamo degli stimoli verbali. Queste difficoltà erano legate ai cambiamenti nella capacità di organizzare i pensieri e di utilizzare lo schema per cercare i dati. Gli autori hanno anche riscontrato differenze significative nel funzionamento esecutivo come l’attenzione selettiva e divisa, la velocità di elaborazione delle informazioni e il monitoraggio visuo-motorio tra i pazienti con emicrania e il gruppo di controllo (13). Questi risultati sono in linea con i risultati precedenti e confermano che i giovani pazienti affetti da emicrania possono presentare con compromissione della memoria verbale a breve e lungo termine, velocità di elaborazione delle informazioni e attenzione selettiva e divisa (1, 3, 4, 8). Le menomazioni nel monitoraggio visuo-motorio e nell’attenzione selettiva sono in linea con le evidenze su adulti (14) e bambini (3) affetti da emicrania, sebbene in un precedente studio sull’elaborazione sequenziale e simultanea delle informazioni non siano state riscontrate differenze significative tra bambini affetti da emicrania e il gruppo di controllo (2). Calandre et al. (14) ha rilevato che l’unica variabile che mostra una differenza tra i pazienti con emicrania e controlli era il tempo di reazione. Gli autori hanno ipotizzato che il tasso di elaborazione delle informazioni potrebbe essere la prima manifestazione di compromissione della co associata all’emicrania e che altri domini cognitivi potrebbero essere successivamente compromessi. I problemi nella velocità di elaborazione visuomotoria sono tra i deficit più comunemente riportati nei pazienti con anomalie della sostanza bianca. Gli studi di neuroimaging hanno riportato risultati non specifici in pazienti affetti da emicrania (14), nonché collegamenti tra irregolarità della sostanza bianca ed episodi di cefalea in pazienti adulti (15-17). Ad oggi, i substrati neurochimici associati al deterioramento cognitivo nell’emicrania non sono completamente noti, tuttavia è stato riportato che neurotrasmettitori come dopamina, noradrenalina e glutammato (noti per essere coinvolti nella cognizione) potrebbero svolgere un ruolo centrale nella fisiopatologia dell’emicrania (18).

Infine, in una popolazione di riferimento, gli studenti che hanno perso più scuola a causa di mal di testa avevano punteggi più alti di depressione e prestazioni accademiche inferiori rispetto agli studenti che hanno perso meno scuola (19). Studi futuri dovrebbero esaminare la complessa relazione tra mal di testa ricorrente e assenteismo scolastico (20).

Discussione

In conclusione, i risultati degli studi di ricerca fino ad oggi mostrano che i bambini e gli adolescenti affetti da emicrania possono presentare deficit cognitivi specifici, come la compromissione della memoria verbale a breve e lungo termine, la velocità di elaborazione delle informazioni e l’attenzione selettiva/divisa (13). Va evidenziato che la maggior parte dei bambini e degli adolescenti valutati sono stati reclutati da campioni clinici e, più probabilmente, potrebbero avere una condizione medica comorbida che potrebbe influenzare i risultati. Sebbene i risultati esaminati siano in qualche misura contraddittori, sottili deficit nelle capacità cognitive generali possono essere segnalati da gruppi di pazienti selezionati. Poiché alterazioni simili sono state descritte in pazienti adulti con emicrania (14, 21, 22), resta da chiarire se i disturbi cognitivi persistono durante l’intero corso della vita o riemergono in fasi successive.

L’emicrania è una malattia cronica eterogenea caratterizzata da attacchi episodici. Tale eterogeneità (ad es., nella frequenza degli attacchi, presenza di aura, livello di disabilità associata, tasso di comorbidità, caratteristiche non cefalee) può essere difficile da riassumere quando si studiano associazioni ad aree sensibili, come i cambiamenti cognitivi nei bambini. Nonostante i nostri sforzi per ridurre l’eterogeneità metodologica concentrandosi solo sugli studi neuropsicologici, la letteratura disponibile mostra un’ampia variabilità ed è difficile condurre meta-analisi del rischio di associazione. L’incoerenza dei risultati pone notevoli limiti a qualsiasi conclusione sui rischi di associazione, tuttavia è possibile delineare future strategie di ricerca per affrontare domande senza risposta. In particolare, studi futuri dovrebbero essere condotti su coorti più ampie e omogenee di pazienti, utilizzando batterie neuropsicologiche standardizzate che comprendono l’ampio spettro di funzioni cognitive. Studi multicentrici che coinvolgono l’attività di ricerca coordinata di cliniche specialistiche potrebbero consentire di raggiungere standard adeguati sia in termini di potenza statistica che di affidabilità inter-rater. Idealmente, studi longitudinali su grandi coorti di pazienti in transizione dall’infanzia all’adolescenza potrebbero essere condotti per valutare le funzioni cognitive e le variabili cliniche associate attraverso traiettorie di sviluppo cruciali. Considerando anche che l’emicrania è una condizione cronica che tende a persistere nell’adolescenza e nell’età adulta, è importante riconoscere un intervento efficace che potrebbe prevenire i disturbi cognitivi a lungo termine. Infine, sono necessari ulteriori studi sia per chiarire le incertezze che per valutare possibili cambiamenti nei sintomi cognitivi a seguito di interventi mirati, rispetto ai trattamenti tradizionali per l’emicrania (23).

Contributi degli autori

Tutti gli autori elencati hanno dato un contributo sostanziale, diretto e intellettuale al lavoro, e lo hanno approvato per la pubblicazione.

Dichiarazione sul conflitto di interessi

Gli autori dichiarano che la ricerca è stata condotta in assenza di relazioni commerciali o finanziarie che potrebbero essere interpretate come un potenziale conflitto di interessi.