Porównanie skuteczności terapii skojarzonej z terapią sekwencyjną jako terapii pierwszego rzutu eradykacji Helicobacter pylori

Streszczenie

Tło. Spadek częstości eradykacji Helicobacter pylori (H. pylori) za pomocą standardowej terapii potrójnej spowodował poszukiwanie nowych terapii pierwszego rzutu zakażenia H. pylori. Cel. Celem pracy jest Porównanie skuteczności terapii skojarzonej z terapią sekwencyjną jako terapii pierwszego rzutu eradykacji H. pylori. Metody. Przejrzeliśmy dokumentację medyczną pacjentów, u których potwierdzono H. w okresie od września 2012 r.do marca 2015 r. W grupie tej stosowano rabeprazol, amoksycylinę, klarytromycynę i metronidazol przez 7 dni. Grupa Sekwencyjna była leczona rabeprazolem i amoksycyliną przez 5 dni, a następnie rabeprazolem, klarytromycyną i metronidazolem przez dodatkowe 5 dni. Sześć tygodni po okresie leczenia pacjenci w obu grupach przeszli test oddechowy z mocznikiem 13C (UBT) w celu potwierdzenia eradykacji H. pylori. Wyniki. Wskaźnik eradykacji wynosił 90,3% w grupie skojarzonej i 85,5% w grupie sekwencyjnej. Jednak wskaźniki eradykacji między obiema grupami nie wykazały statystycznej różnicy (). Wniosek. Nie stwierdzono statystycznej różnicy w częstości eradykacji pomiędzy tymi dwiema grupami. Jednakże na obszarach, gdzie oporność na antybiotyki jest wysoka, jednoczesne leczenie może być skuteczniejsze niż sekwencyjne leczenie eradykacji H. pylori.

1. Wprowadzenie

zakażenie Helicobacter pylori (H. pylori), główną przyczyną choroby wrzodowej, jest zakażenie bakteryjne, które może prowadzić do zapalenia i wrzodów błony śluzowej żołądka i górnej części jelita cienkiego . Udowodniono, że leczenie zakażenia H. pylori znacznie zmniejsza nawroty wrzodów trawiennych, krwawienia i raka żołądka .

w Korei Południowej terapia potrójna, połączenie amoksycyliny 2,0 g, inhibitora pompy protonowej (PPI) i klarytromycyny 1,0 g lub metronidazolu 1,5 g, jest stosowana jako terapia pierwszego rzutu eradykacji H. pylori. Terapia ta została po raz pierwszy opublikowana w 1998 r.; jej wytyczne zostały zaktualizowane dla terapii eradykacji H. pylori, która została opublikowana w 2013 r. i nadal jest zalecana jako terapia pierwszego rzutu. Jednak wraz ze wzrostem częstości występowania oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe skuteczność standardowej terapii potrójnej spadła do 62,2-75,0%, co jest niedopuszczalnym poziomem na całym świecie . Ponieważ oporność bakterii na klarytromycynę jest główną przyczyną tej nieskuteczności, konieczne jest ustalenie nowego schematu leczenia pierwszego rzutu eradykacji H. pylori. Zaproponowano nowe schematy leczenia zawierające inhibitor pompy protonowej i trzy antybiotyki, wśród których są dwa najpopularniejsze schematy leczenia skojarzonego i sekwencyjnego na świecie.

leczenie skojarzone zostało po raz pierwszy wprowadzone w Japonii i Niemczech w 1998 r. i obejmuje leczenie poczwórne ze standardową terapią potrójną (PPI, klarytromycyną, amoksycyliną) i metronidazolem. W kilku badaniach porównywano częstość eradykacji skojarzonego leczenia w zależności od czasu trwania leczenia. Chociaż wstępne badania z Niemiec i Japonii dotyczące jednoczesnego leczenia osiągnęły wysoki wskaźnik eradykacji przy leczeniu trwającym 5-7 dni, metaanaliza 15 badań wykazała lepsze wyniki przy dłuższym leczeniu (7-10 dni w porównaniu z 3-5 dniami) . Jednak badanie z Tajwanu skróciło czas trwania skojarzonego leczenia z 10 dni do 7 dni, przy jednoczesnym zachowaniu wysokiego wskaźnika eradykacji. Wynika z tego, że 7-dniowa terapia skojarzona ma ogromny potencjał, aby zastąpić 7-dniową terapię potrójną jako terapię pierwszego rzutu eradykacji H. pylori . W Korei Południowej standardowo stosuje się leczenie skojarzone przez 7 dni zamiast 10 do 14 dni, ponieważ wskaźniki eradykacji przy 7-dniowych zabiegach są tak wysokie, jak te o dłuższym czasie trwania. Inną alternatywną terapią dla konwencjonalnej terapii potrójnej jest terapia Sekwencyjna. Schemat sekwencyjny został po raz pierwszy wprowadzony we Włoszech w 2000 r .i polega na podawaniu PPI i amoksycyliny przez pierwsze pięć dni, a następnie PPI, klarytromycyny i metronidazolu przez pozostałe pięć dni.

ostatnio w kilku badaniach porównywano skuteczność terapii skojarzonej i sekwencyjnej. Ponieważ jednak wyniki są kontrowersyjne, trudno jest zastosować je klinicznie . Ponieważ oporność na antybiotyki szybko rośnie, potrzebne są dalsze badania porównujące skuteczność schematów, zwłaszcza w Azji, gdzie wskaźnik infekcji H. pylori jest wysoki. W ramach tego badania porównaliśmy wskaźniki eradykacji terapii skojarzonej i sekwencyjnej w populacji o ustalonej wysokiej oporności na antybiotyki.

2. Materiały i metody

2.1. Osoby

w okresie od września 2012 do marca 2015 roku dokonaliśmy przeglądu dokumentacji medycznej pacjentów, u których stwierdzono zapalenie żołądka lub wrzód trawienny z zakażeniem H. pylori. Pacjenci, którzy rozpoczęli terapię eradykacyjną w nieparzystych dniach, zostali przydzieleni do schematu skojarzonego, a pacjenci, którzy rozpoczęli terapię eradykacyjną w parzystych dniach, zostali przydzieleni do schematu sekwencyjnego. Sześć tygodni po okresie leczenia pacjenci przeszli test oddechowy z mocznikiem 13C (UBT) w celu potwierdzenia eradykacji H. pylori. Wśród 447 pacjentów, którzy otrzymywali H. leczenie eradykacyjne pylori w okresie od września 2012 r.do marca 2015 r. wykluczyliśmy 5 pacjentów, u których zdiagnozowano MALToma lub polipy żołądka, 15 pacjentów, którzy sami przerwali leczenie eradykacyjne oraz 37 pacjentów, u których wyniki UBT nie były dostępne. W rezultacie do badania włączono 390 pacjentów, 196 pacjentów do leczenia skojarzonego i 194 pacjentów do leczenia sekwencyjnego.

2.2. Metody

2.2.1. H. eradykacja pylori

196 pacjentów z tej grupy leczono rabeprazolem w dawce 40 mg, amoksycyliną w dawce 2000 mg, klarytromycyną w dawce 1000 mg i metronidazolem w dawce 1500 mg przez 7 dni. Pozostałych 194 pacjentów z grupy sekwencyjnej leczono rabeprazolem w dawce 40 mg i amoksycyliną w dawce 2000 mg przez 5 dni, a następnie rabeprazolem w dawce 40 mg, klarytromycyną w dawce 1000 mg i metronidazolem w dawce 1500 mg przez kolejne 5 dni.

sześć tygodni po okresie leczenia, przy co najmniej 2 tygodniach bez podawania PPI, pacjenci poddawani byli UBT w celu potwierdzenia, czy leczenie było skuteczne, czy nie. W przypadku niepowodzenia leczenia podawano terapię eradykacyjną drugiego rzutu.

2.3. Analiza statystyczna

wyniki tego badania analizowano w populacji zamierzonej do leczenia i populacji zgodnej z protokołem. SAS, wersja 9.3 Dla Windows, została wykorzystana do analiz statystycznych, w których test analizował wskaźnik eradykacji. wartości < 0, 05 uznano za istotne statystycznie.

3. Wyniki

3.1. Charakterystyka pacjentów

nie było różnicy () pomiędzy średnim wiekiem grup, które były i latami odpowiednio w grupach współistniejących i sekwencyjnych. Odsetek mężczyzn wynosił 60,2% w grupie skojarzonej i 64,4% w grupie sekwencyjnej, co również nie wykazało żadnej różnicy (). Wrzody dwunastnicy, wrzody żołądka i zapalenie błony śluzowej żołądka potwierdzono odpowiednio u 13,2%, 49,5% i 37,2% w grupach jednocześnie leczonych oraz odpowiednio u 14,4%, 49,5% i 36,1% w grupach sekwencyjnych () (Tabela 1).

3.2. Wskaźnik eradykacji w leczeniu pierwszego rzutu

wskaźnik eradykacji w leczeniu pierwszego rzutu w grupie skojarzonej wynosił 90, 3% (177 / 196) i 85, 6% (166 / 194) w grupie sekwencyjnej, bez statystycznej różnicy między dwiema grupami () (Tabela 2).

3.3. Wskaźnik eradykacji w przypadku leczenia drugiego rzutu

pacjenci, u których niepowodzenie eradykacji pierwszego rzutu było nieskuteczne, byli leczeni eradykacją drugiego rzutu. Byli leczeni rabeprazolem w dawce 40 mg, tetracykliną w dawce 2000 mg, bizmutem w dawce 1200 mg i metronidazolem w dawce 1500 mg przez 14 dni. Skuteczność eradykacji drugiego rzutu w grupie skojarzonej wynosiła 57,1% (8/14) i 55,0% (11/20) w grupie sekwencyjnej () (Tabela 3).

3.4. Wskaźnik eradykacji w przypadku leczenia trzeciego rzutu

pacjenci, u których niepowodzenie eradykacji drugiego rzutu nie powiodło się, byli leczeni terapią eradykacji trzeciego rzutu. Byli leczeni rabeprazolem w dawce 40 mg, amoksycyliną w dawce 2000 mg i lewofloksacyną w dawce 500 mg przez 14 dni. Potwierdzono, że u pozostałych 2 pacjentów z tej samej grupy doszło do udanego eradykacji. Jednakże u pozostałych 4 pacjentów z grupy sekwencyjnej nie powiodło się eradykacja. Częstość eradykacji wynosiła 100,0% i 0,0% odpowiednio w grupie skojarzonej i sekwencyjnej () (Tabela 4).

4. Dyskusja

w Korei Południowej wskaźnik infekcji H. pylori wynosi 59,6% u dorosłych, a wskaźnik reinfekcji wynosi 2,9–9,1%, co jest wyższe niż w krajach zachodnich . Jednak wskaźnik eradykacji H. pylori po standardowej terapii potrójnej znacznie spadł do 62,2-75,0%, co jest niedopuszczalnym poziomem na całym świecie. Dlatego konieczne jest poszukiwanie nowych metod terapeutycznych w celu wyleczenia H. zakażenia pylori.

nasze badanie wykazało 90,3% współczynnika eradykacji po terapii skojarzonej i 85,5% po terapii sekwencyjnej jako terapii pierwszego rzutu eradykacji H. pylori. Podawanie PPI i 3 antybiotyków, podawanych jednocześnie lub sekwencyjnie, wykazało lepszy wskaźnik eradykacji niż standardowa terapia potrójna. Jednak częstość eradykacji terapii skojarzonej i sekwencyjnej nie wykazywała statystycznej różnicy (). Wskaźniki eradykacji między dwiema grupami nie wykazały żadnej statystycznej różnicy, nawet jeśli podzieliliśmy dane według wieku, płci i diagnozy (tabele 5 i 6).

wyniki wcześniejszych badań porównujących skuteczność terapii skojarzonej z sekwencyjną terapią eradykacji H. pylori były kontrowersyjne. W randomizowanym, kontrolowanym badaniu leczenie skojarzone wykazało lepszy wskaźnik eradykacji niż leczenie sekwencyjne (ITT), 79,4% w porównaniu z 70.7%, per-protocol (PP), 94,0% versus 84,4%). Inne randomizowane, kontrolowane badanie wykazało również lepszy wskaźnik eradykacji po jednoczesnym leczeniu, w porównaniu z leczeniem sekwencyjnym (ITT, 87,0% versus 81,0%, PP, 91,0% versus 86,0%). Jednak w wielu innych badaniach nie wykazano różnic w częstości eradykacji pomiędzy leczeniem skojarzonym i sekwencyjnym. W randomizowanym badaniu wskaźniki eradykacji według analizy ITT wynosiły 80,8% w grupie skojarzonej i 75,6% w grupie sekwencyjnej, A analizy PP wynosiły odpowiednio 81,3% i 76,8%. Częstość eradykacji pomiędzy obiema grupami nie wykazywała znaczących różnic . Randomizowane badanie z udziałem 232 pacjentów zakażonych H. pylori z Tajwanu wykazało podobne wskaźniki eradykacji w obu terapiach .

wskaźniki eradykacji w terapii drugiego rzutu w grupach terapii skojarzonej i sekwencyjnej były bardzo małe, odpowiednio 57, 1% i 55, 0%. Schemat leczenia zastosowany w naszym badaniu polegał na podawaniu rabeprazolu 40 mg, tetracykliny 2000 mg, bizmutu 1200 mg i metronidazolu 1500 mg przez 14 dni, co jest najczęściej przepisywaną terapią drugiego rzutu w Korei Południowej. Chociaż oporność na metronidazol i tetracyklinę wzrosła w Korei Południowej, nie stwierdzono różnic w standardowych wskaźnikach eradykacji drugiego rzutu .

wskaźniki eradykacji trzeciego rzutu wynosiły odpowiednio 100, 0% i 0, 0% w grupie skojarzonej i sekwencyjnej. Nie było jednak statystycznej różnicy między tymi dwiema grupami. Nadal nie ma wytycznych ani standardowych metod leczenia eradykacyjnego trzeciego rzutu. W naszym badaniu traktowaliśmy rabeprazol 40 mg, amoksycylinę 2000 mg i lewofloksacynę 500 mg przez 14 dni. Wybraliśmy lewofloksacynę, ponieważ Koreańskie wytyczne zalecają lewofloksacynę przez 14 dni jako terapię eradykacyjną trzeciego rzutu.

na wynik leczenia eradykacyjnego wpływa kilka czynników. Badanie wykazało, że tylko klarytromycyna i oporność metronidazolu (Podwójna) znacznie zmniejszają skuteczność eradykacji po terapii sekwencyjnej. Jednak Podwójna oporność nie wpływała na częstość eradykacji po jednoczesnym leczeniu. Obecność poważnych zdarzeń niepożądanych była również czynnikiem predykcyjnym eradykacji w grupie sekwencyjnej. W przypadku równoczesnego leczenia zgodność leku znacząco wpływała na skuteczność leczenia . Ponieważ oporność na antybiotyki jest ważnym czynnikiem wpływającym na wynik terapii eradykacyjnej, nieuniknione jest uzyskanie różnych wyników eradykacji w obszarach, w których wskaźniki oporności na antybiotyki są różne.

Korea Południowa ma wysoki wskaźnik oporności na antybiotyki. W latach 2009-2012 oporność na klarytromycynę H. pylori wzrosła z 7,0% do 16,0%, oporność na metronidazol wzrosła z 45,1% do 56,3%, a oporność Podwójna również wzrosła z 16,9% do 23.4% . Powód, dla którego wskaźniki eradykacji są wysokie pomimo wysokiego wskaźnika oporności H. pylori w Korei Południowej, można wyjaśnić niespójnością między wynikami in vitro i In vivo. Ponieważ na częstość eradykacji wpływają nie tylko wskaźniki oporności H. pylori na antybiotyki, ale także zgodność pacjentów, niezgodność między wynikami in vitro i in vivo jest nieunikniona. W rezultacie, chociaż nasze badania nie wykazały statystycznej różnicy w wskaźnikach eradykacji po terapii skojarzonej i sekwencyjnej, w Korei Południowej, gdzie oporność na antybiotyki jest wysoka, równoczesna terapia może być bardziej skuteczna niż terapia Sekwencyjna jako terapia pierwszego rzutu eradykacji H. pylori.

nasze badania mają dwie mocne strony. Po pierwsze, użyliśmy rabeprazolu jako PPI do terapii eradykacyjnej. Wiadomo, że na rabeprazol w mniejszym stopniu wpływa polimorfizm CYP2C19. Dlatego stosując rabeprazol możemy spodziewać się silniejszego wpływu PPI na skuteczność H. eradykacja pylori w porównaniu z innymi PPI. Po drugie, badanie to zostało zakończone w krótkim czasie, aby zminimalizować oporność na antybiotyki pod wpływem innych czynników i reinfekcji.

jednak nasze badanie ma również pewne ograniczenia. Po pierwsze, liczba pacjentów włączonych do badania nie była wystarczająca, aby udowodnić statystyczną różnicę wskaźników eradykacji między dwiema grupami. Potrzebowaliśmy więcej niż dwa lub trzy razy więcej pacjentów, aby udowodnić różnicę. Chociaż nasze badanie nie wykazało statystycznej różnicy w wskaźnikach eradykacji między dwiema grupami, ogólnie rzecz biorąc, wskaźnik eradykacji po jednoczesnym leczeniu wydaje się być wyższy w praktyce klinicznej. Można to wyjaśnić wysokim wskaźnikiem oporności na antybiotyki w Korei Południowej, co powoduje większy wpływ na tempo eradykacji terapii sekwencyjnej. Po drugie, do wykrycia zakażenia H. pylori zastosowano tylko jedną metodę. Jeżeli do badania zakażenia H. pylori zastosowano dwie różne metody, można było uzyskać dokładniejsze wskaźniki eradykacji. Aby przezwyciężyć to ograniczenie, biopsje wykonano na czterech różnych błonach śluzowych żołądka, dwóch na brzuchu żołądka i dwóch na ciele żołądka. Do potwierdzenia eradykacji H. pylori użyto również UBT, który ma 98% dokładności. Po trzecie, grupy nie były naprawdę randomizowane, ponieważ pacjenci byli randomizowani do każdej grupy o dni nieparzyste i Parzyste. Uważamy jednak, że to ograniczenie było nieuniknione, ponieważ badanie miało charakter retrospektywny. Gdyby badanie przeprowadzono prospektywnie i zastosowano lepszą technikę randomizacji, mogłoby to przynieść lepsze wyniki.

5. Wnioski

podsumowując, ponieważ wskaźnik eradykacji standardowej terapii potrójnej spadł do niedopuszczalnego poziomu, konieczne jest poszukiwanie nowych podejść terapeutycznych, zwłaszcza w terapii pierwszego rzutu eradykacji H. pylori. Podawanie PPI i 3 antybiotyków, podawanych jednocześnie lub sekwencyjnie, wykazało lepszy wskaźnik eradykacji niż standardowa terapia potrójna. Chociaż nasze badania wykazały, że nie ma statystycznej różnicy w wskaźnikach eradykacji między tymi dwiema grupami, na obszarach, gdzie oporność na antybiotyki jest wysoka, jak w Korei Południowej, równoczesna terapia może być bardziej skuteczna niż Sekwencyjna terapia pierwszego rzutu eradykacji H. pylori.

konflikt interesów

autorzy nie mają konfliktu interesów do zadeklarowania.

podziękowania

to badanie zostało zatwierdzone przez institutional review board na Uniwersytecie Katolickim (SC15RISI0068). Autorzy dziękują Sung Eun Jung z Międzynarodowego Funduszu Walutowego, który zapewnił wielkie wsparcie w redakcji naukowej i pomógł w napisaniu artykułu.