jämförelse av effekten av samtidig behandling med sekventiell terapi som första linjens behandling av Helicobacter pylori-utrotning

Abstrakt

Bakgrund. Nedgången av Helicobacter pylori (H. pylori) utrotningshastigheter med standard trippelterapi resulterade i en sökning efter nya terapier för första linjens behandling av H. pylori-infektion. Syfte. Syftet med studien är att jämföra effekten av samtidig terapi med sekventiell terapi som förstahandsbehandling av H. pylori-utrotning. Sätt. Vi granskade journaler över patienter som bekräftades ha H. pylori-infektion och fick utrotningsbehandling från September 2012 till mars 2015. Den samtidiga gruppen behandlades med rabeprazol, amoxicillin, klaritromycin och metronidazol i 7 dagar. Den sekventiella gruppen behandlades med rabeprazol och amoxicillin i 5 dagar och sedan rabeprazol, klaritromycin och metronidazol i ytterligare 5 dagar. Sex veckor efter behandlingsperioden genomgick patienter i båda grupperna 13C-Urea-andningstest (UBT) för att bekräfta H. pylori-utrotning. Resultat. Utrotningsgraden var 90,3% i den samtidiga gruppen och 85,5% i den sekventiella gruppen. Utrotningsgraden mellan de två grupperna visade emellertid ingen statistisk skillnad (). Slutsats. Ingen statistisk skillnad hittades i utrotningsgraden mellan de två grupperna. I områden där antibiotikaresistens är hög kan samtidig behandling dock vara effektivare än Sekventiell terapi för H. pylori-utrotning.

1. Inledning

Helicobacter pylori (H. pylori) – infektion, den främsta orsaken till magsårssjukdom, är en bakteriell infektion som kan leda till inflammation och sår i magsäcken och övre delen av tunntarmen . Det har visat sig att botande behandling av H. pylori-infektion markant minskar återfall av magsår, blödning och magcancer .

i Sydkorea används trippelterapin, kombinationen av amoxicillin 2, 0 g, protonpumpshämmare (PPI) och klaritromycin 1, 0 g eller metronidazol 1, 5 g, som förstahandsbehandling av H. pylori-utrotning. Denna terapi publicerades först 1998; dess riktlinje uppdaterades för terapi av H. pylori-utrotning, som publicerades 2013 och rekommenderas fortfarande som förstahandsterapi. Men med den ökande förekomsten av antimikrobiell resistens har effektiviteten hos standard trippelterapin minskat till 62,2–75,0%, vilket är en oacceptabel nivå över hela världen . Eftersom bakteriell resistens mot klaritromycin är den främsta orsaken till denna ineffektivitet är det nödvändigt att upprätta en ny behandling för förstahandsbehandling av H. pylori-utrotning. Nya regimer innehållande protonpumpshämmare och tre antibiotika har föreslagits, bland vilka samtidig Terapi och sekventiell terapi är de två mest populära regimerna över hela världen.

samtidig behandling introducerades först i Japan och Tyskland 1998 och inkluderar fyrdubbel terapi med standard trippelterapi (PPI, klaritromycin, amoxicillin) plus metronidazol. Flera studier jämförde utrotningsgraden av samtidig behandling beroende på behandlingstiden. Även om de första studierna från Tyskland och Japan för samtidig behandling uppnådde höga utrotningshastigheter med 5-7 dagars behandlingar , avslöjade en metaanalys av 15 studier bättre resultat med längre behandlingar (7-10 dagar mot 3-5 dagar) . En studie från Taiwan förkortade dock varaktigheten av samtidig behandling från 10 dagar till 7 dagar, samtidigt som man uppnådde höga utrotningshastigheter. Detta drar slutsatsen att en 7-dagars samtidig behandling har en stor potential att ersätta en 7-dagars trippelterapi som förstahandsbehandling av H. pylori-utrotning . I Sydkorea är det standard att använda samtidig behandling i 7 dagar istället för 10 till 14 dagar, eftersom utrotningsgraden med 7-dagars behandlingar är lika hög som de med längre varaktighet. En annan alternativ terapi till den konventionella trippelterapin är sekventiell terapi. Sekventiell regim introducerades först i Italien 2000 och består av administrering av en PPI och amoxicillin under de första fem dagarna följt av en PPI, klaritromycin och metronidazol under de återstående fem dagarna .

nyligen har flera studier jämfört effekten av samtidig och sekventiell terapi. Men eftersom resultaten är kontroversiella är det svårt att tillämpa det kliniskt . Eftersom antibiotikaresistensen ökar snabbt behövs fler studier som jämför effektiviteten hos regimerna, särskilt i Asien, där H. pylori-infektionshastigheten är hög. Genom denna studie jämförde vi utrotningsgraden för samtidig och sekventiell terapi i en population med etablerad hög antibiotikaresistens.

2. Material och metoder

2.1. Ämnen

vi granskade medicinska register över patienter som bekräftades ha gastrit eller magsår med H. pylori-infektion vid esophagogastroduodenoscopy och fick H. pylori-utrotningsbehandling från September 2012 till mars 2015. Patienter som startade utrotningsterapin på udda numrerade dagar tilldelades samtidig behandling, och patienter som startade utrotningsterapin på jämnt numrerade dagar tilldelades Sekventiell behandling. Sex veckor efter behandlingsperioden genomgick patienterna 13C-Urea-andningstest (UBT) för att bekräfta H. pylori-utrotning. Bland 447 patienter som fick H. pylori-utrotningsbehandling från September 2012 till mars 2015 utesluter vi 5 patienter som diagnostiserades som gastrisk Maltom eller polyper, 15 patienter som själva stoppade utrotningsbehandlingen och 37 patienter vars UBT-resultat inte var tillgängliga. Som ett resultat inkluderades 390 patienter i denna studie, 196 patienter i samtidig behandling och 194 patienter i sekventiell behandling.

2.2. Metoder

2.2.1. H. Pyloriutrotning

196 patienter i den samtidiga gruppen behandlades med rabeprazol 40 mg, amoxicillin 2000 mg, klaritromycin 1000 mg och metronidazol 1500 mg i 7 dagar. De andra 194 patienterna i den sekventiella gruppen behandlades med rabeprazol 40 mg och amoxicillin 2000 mg i 5 dagar och sedan rabeprazol 40 mg, klaritromycin 1000 mg och metronidazol 1500 mg i ytterligare 5 dagar.

sex veckor efter behandlingsperioden, med minst 2 veckor utan administrering av PPI, genomgick patienter UBT för att bekräfta om behandlingen var framgångsrik eller inte. I fallet med ett behandlingsfel administrerades en andra linjens utrotningsterapi.

2.3. Statistisk analys

resultaten av denna studie analyserades i en intention-to-treat population och en per-protokoll population. SAS, version 9.3 för Windows, användes för statistiska analyser, där utrotningsgraden analyserades av testet. värden på < 0,05 ansågs statistiskt signifikanta.

3. Resultat

3.1. Patientegenskaper

det fanns ingen skillnad () mellan medelåldern för grupperna, vilka var och år i de samtidiga respektive sekventiella grupperna. De manliga förhållandena var 60,2% i samtidig grupp och 64,4% i sekventiell grupp, vilket inte heller visade någon skillnad (). Duodenalsår, magsår och gastrit bekräftades i 13,2%, 49,5% och 37,2% i samtidig grupp respektive i 14,4%, 49,5% respektive 36,1% i sekventiell grupp () (Tabell 1).

3.2. Utrotningsgrad för första linjens behandling

den framgångsrika utrotningsgraden för första linjens behandling i den samtidiga gruppen var 90,3% (177/196) och 85,6% (166/194) i den sekventiella gruppen, utan statistisk skillnad mellan de två grupperna () (Tabell 2).

3.3. Utrotningsfrekvens för andra linjens behandling

patienter som upplevde första linjens utrotningsfel behandlades med andra linjens utrotningsterapi. De behandlades med rabeprazol 40 mg, tetracyklin 2000 mg, vismut 1200 mg och metronidazol 1500 mg i 14 dagar. Den framgångsrika andra linjens utrotningsfrekvens i samtidig grupp var 57,1% (8/14) och 55,0% (11/20) i den sekventiella gruppen () (tabell 3).

3.4. Utrotningsgrad för tredje linjens behandling

patienter som upplevde andra linjens utrotningsfel behandlades med tredje linjens utrotningsterapi. De behandlades med rabeprazol 40 mg, amoxicillin 2000 mg och levofloxacin 500 mg i 14 dagar. De återstående 2 patienterna i den samtidiga gruppen bekräftades att de upplevde framgångsrik utrotning. De återstående 4 patienterna i den sekventiella gruppen upplevde emellertid utrotningsfel. Utrotningsgraden var 100, 0% respektive 0, 0% i samtidig respektive Sekventiell grupp () (Tabell 4).

4. Diskussion

i Sydkorea är H. pylori–infektionsgraden 59,6% hos vuxna och återinfektionsgraden är 2,9-9,1%, vilket är högre än i västländer . Ändå har H. pylori-utrotningsgraden efter standard trippelterapi minskat avsevärt till 62,2-75,0%, vilket är en oacceptabel nivå över hela världen. Därför är det nödvändigt att söka efter nya terapeutiska metoder för att bota H. pylori-infektioner.

vår studie visade 90,3% av utrotningsgraden efter samtidig behandling och 85,5% efter Sekventiell terapi som första linjens behandling av H. pylori-utrotning. Administreringen av en PPI-och 3-antibiotika, oavsett om de gavs samtidigt eller i följd, visade bättre utrotningshastighet än standard trippelterapi. Utrotningsgraden för samtidig och sekventiell terapi visade emellertid ingen statistisk skillnad (). Utrotningsgraden mellan de två grupperna visade ingen statistisk skillnad även när vi delade upp data efter ålder, kön och diagnos (tabellerna 5 och 6).

resultaten från tidigare studier som jämförde effekten av samtidig behandling med sekventiell terapi för H. pylori-utrotning var kontroversiella. I en randomiserad kontrollerad studie visade samtidig behandling bättre utrotningshastighet än Sekventiell terapi (intention-to-treat (ITT), 79, 4% mot 70.7%, per-protokoll (PP), 94,0% mot 84,4%) . En annan randomiserad kontrollerad studie visade också bättre utrotningshastighet efter samtidig behandling jämfört med sekventiell terapi (itt, 87,0% mot 81,0%, PP, 91,0% mot 86,0%) . Många andra studier visade emellertid ingen skillnad i utrotningshastigheter mellan samtidig och sekventiell terapi. I en randomiserad studie var utrotningsgraden genom ITT-analys 80,8% i samtidig grupp och 75,6% i sekventiell grupp, och PP-analyserna var 81,3% respektive 76,8%. Utrotningsgraden mellan de två grupperna visade ingen signifikant skillnad . En randomiserad studie av 232 H. pylori-infekterade patienter från Taiwan visade också liknande utrotningshastigheter i båda terapierna .

utrotningsgraden för andra linjens behandling av samtidiga och sekventiella terapigrupper var båda mycket låga, 57, 1% respektive 55, 0%. Behandlingsregimen som användes i vår studie var att ge rabeprazol 40 mg, tetracyklin 2000 mg, vismut 1200 mg och metronidazol 1500 mg i 14 dagar, vilket är den vanligast föreskrivna andrahandsbehandlingen i Sydkorea. Även om motståndet mot metronidazol och tetracyklin har ökat i Sydkorea, hittades ingen skillnad i standard andra linjens utrotningshastigheter .

utrotningsgraden för tredje raden var 100, 0% respektive 0, 0% i samtidig respektive Sekventiell grupp. Det fanns dock ingen statistisk skillnad mellan de två grupperna. Det finns fortfarande inga riktlinjer eller standardterapier för tredje linjens utrotningsterapi. I vår studie behandlade vi med rabeprazol 40 mg, amoxicillin 2000 mg och levofloxacin 500 mg i 14 dagar. Vi valde levofloxacin eftersom de koreanska riktlinjerna rekommenderar levofloxacin i 14 dagar som en tredje linjens utrotningsterapi.

flera faktorer påverkar resultatet av utrotningsterapi. En studie visade att endast klaritromycin och med metronidazol (dubbel) resistens sänker signifikant framgångsrik utrotningshastighet efter Sekventiell behandling. Dubbelresistens påverkade emellertid inte utrotningsgraden efter samtidig behandling. Förekomsten av större biverkningar var också en prediktor för utrotning i den sekventiella gruppen. För samtidig behandling påverkade läkemedelsöverensstämmelsen signifikant Resultatet av behandlingseffektiviteten . Eftersom antibiotikaresistens är en viktig faktor som påverkar resultatet av utrotningsterapi är det oundvikligt att få olika utrotningsresultat i områden där antibiotikaresistens är olika.

Sydkorea är känt för att ha en hög antibiotikaresistens. Från 2009 till 2012 har klaritromycinresistens hos H. pylori ökat från 7,0% till 16,0%, metronidazolresistens ökade från 45,1% till 56,3% och dubbelresistens ökade också från 16,9% till 23.4% . Anledningen till att utrotningsgraden är hög trots de höga resistensnivåerna för H. pylori i Sydkorea kan förklaras av inkonsekvensen mellan in vitro och in vivo-resultat. Eftersom utrotningsgraden påverkas inte bara av resistensgraden av H. pylori mot antibiotika, utan också av patienternas efterlevnad, är skillnaden mellan in vitro och in vivo-resultat oundviklig. Som ett resultat, även om vår studie avslöjade ingen statistisk skillnad i utrotningshastigheter efter samtidig och sekventiell terapi, i Sydkorea, där antibiotikaresistens är hög, kan samtidig behandling vara effektivare än Sekventiell terapi som förstahandsbehandling av H. pylori-utrotning.

vår studie har två specifika styrkor. Först använde vi rabeprazol som PPI för utrotningsterapi. Rabeprazol är känt för att påverkas mindre av polymorfism av CYP2C19. Genom att använda rabeprazol kan vi därför förvänta oss ett starkare inflytande av PPI på effekten av H. pylori-utrotning jämfört med andra PPI. För det andra slutfördes denna studie på kort tid för att minimera antibiotikaresistens påverkad av andra faktorer och reinfektion.

men vår studie har också vissa begränsningar. För det första var antalet patienter som var inskrivna i studien inte tillräckligt för att bevisa statistisk skillnad i utrotningsgraden mellan de två grupperna. Vi behövde mer än två gånger eller tredubbla antalet inskrivna patienter för att bevisa skillnaden. Även om vår studie inte visade någon statistisk skillnad i utrotningsgraden mellan de två grupperna, verkar utrotningsgraden i allmänhet efter samtidig behandling vara högre i klinisk praxis. Detta kan förklaras av hög antibiotikaresistens i Sydkorea, vilket resulterar i att utrotningsgraden för sekventiell terapi påverkas mer. För det andra användes endast en enda metod för att detektera H. pylori-infektion. Om två olika metoder användes för att testa för H. pylori-infektion, kunde mer exakta utrotningshastigheter erhållas. För att övervinna denna begränsning gjordes biopsier vid fyra olika magslemhinnor, två vid magantrum och två vid magkroppen. UBT, som har 98% av noggrannhetsgraden, användes också för att bekräfta H. pylori-utrotning. För det tredje var grupperna inte riktigt randomiserade, eftersom patienterna randomiserades till varje grupp med udda dagar och jämna dagar. Vi tror dock att denna begränsning var oundviklig eftersom studien var retrospektiv. Om studien genomfördes framåtriktat och en bättre randomiseringsteknik användes, kan det ha gett bättre resultat.

5. Slutsatser

Sammanfattningsvis, eftersom utrotningsgraden för standard trippelterapi har minskat till en oacceptabel nivå, är det nödvändigt att söka efter nya terapeutiska metoder, särskilt för första linjens behandling av H. pylori-utrotning. Administreringen av en PPI-och 3-antibiotika, oavsett om de gavs samtidigt eller i följd, visade bättre utrotningshastighet än standard trippelterapi. Även om vår studie visade att det inte finns någon statistisk skillnad i utrotningshastigheter mellan de två grupperna, i områden där antibiotikaresistens är hög, som i Sydkorea, kan samtidig behandling vara effektivare än Sekventiell terapi för första linjens behandling av H. pylori-utrotning.

intressekonflikt

författarna har ingen intressekonflikt att förklara.

bekräftelser

denna studie godkändes av institutional review board vid Catholic University (SC15RISI0068). Författarna tackar Sung Eun Jung från Internationella valutafonden, som gav stort stöd i vetenskaplig redigering och hjälpte till med att skriva papperet.