Vergleich der Wirksamkeit der Begleittherapie mit der sequentiellen Therapie als Erstlinientherapie der Helicobacter pylori-Eradikation

Zusammenfassung

Hintergrund. Der Rückgang der Helicobacter pylori (H. pylori) Eradikationsraten mit Standard-Triple-Therapie führte zu einer Suche nach neuartigen Therapien für die First-Line-Therapie von H. pylori-Infektion. Ziel. Ziel der Studie ist es, die Wirksamkeit der Begleittherapie mit der sequentiellen Therapie als Erstlinientherapie der H. pylori-Eradikation zu vergleichen. Methoden. Wir haben die Krankenakten von Patienten überprüft, bei denen bestätigt wurde, dass sie H haben. Pylori-Infektion und erhielt von September 2012 bis März 2015 eine Eradikationsbehandlung. Die Begleitgruppe wurde 7 Tage lang mit Rabeprazol, Amoxicillin, Clarithromycin und Metronidazol behandelt. Die sequentielle Gruppe wurde 5 Tage lang mit Rabeprazol und Amoxicillin und dann weitere 5 Tage mit Rabeprazol, Clarithromycin und Metronidazol behandelt. Sechs Wochen nach der Behandlung wurden die Patienten in beiden Gruppen einem 13C-Harnstoff-Atemtest (UBT) unterzogen, um die Eradikation von H. pylori zu bestätigen. Suchergebnisse. Die Eradikationsrate betrug 90,3% in der begleitenden Gruppe und 85,5% in der sequentiellen Gruppe. Die Eradikationsraten zwischen den beiden Gruppen zeigten jedoch keinen statistischen Unterschied (). Schlussfolgerung. Bei den Eradikationsraten zwischen den beiden Gruppen wurde kein statistischer Unterschied festgestellt. In Gebieten mit hoher Antibiotikaresistenz kann die Begleittherapie jedoch wirksamer sein als die sequentielle Therapie zur Eradikation von H. pylori.

1. Einleitung

Die Helicobacter pylori (H. pylori) -Infektion, die Hauptursache für Magengeschwüre, ist eine bakterielle Infektion, die zu Entzündungen und Geschwüren in der Magenschleimhaut und im oberen Teil des Dünndarms führen kann . Es wurde nachgewiesen, dass die kurative Behandlung der H. pylori-Infektion den Rückfall von Magengeschwüren, Blutungen und Magenkrebs deutlich reduziert .

In Südkorea wird die Dreifachtherapie, Kombination von Amoxicillin 2,0 g, Protonenpumpenhemmer (PPI) und Clarithromycin 1,0 g oder Metronidazol 1,5 g, als Erstlinientherapie der H. pylori-Eradikation eingesetzt. Diese Therapie wurde erstmals 1998 veröffentlicht; Ihre Richtlinie wurde für die Therapie der H. pylori-Eradikation aktualisiert, die 2013 veröffentlicht wurde und immer noch als Erstlinientherapie empfohlen wird. Mit der steigenden Prävalenz antimikrobieller Resistenzen ist die Wirksamkeit der Standard–Dreifachtherapie jedoch auf 62,2-75,0% gesunken, was weltweit ein inakzeptables Niveau darstellt . Da die bakterielle Resistenz gegen Clarithromycin die Hauptursache für diese Ineffektivität ist , ist es notwendig, ein neues Regime für die Erstlinientherapie der H. pylori-Eradikation zu etablieren. Es wurden neue Therapien vorgeschlagen, die Protonenpumpenhemmer und drei Antibiotika enthalten, darunter die Begleittherapie und die sequentielle Therapie sind die beiden weltweit beliebtesten Therapien.

Das Begleitschema wurde erstmals 1998 in Japan und Deutschland eingeführt und umfasst eine Vierfach-Therapie mit Standard-Triple-Therapie (PPI, Clarithromycin, Amoxicillin) plus Metronidazol. In mehreren Studien wurden die Eradikationsraten der Begleittherapie in Abhängigkeit von der Behandlungsdauer verglichen. Obwohl die ersten Studien aus Deutschland und Japan zur Begleittherapie bei 5-7-tägigen Behandlungen hohe Eradikationsraten erzielten , ergab eine Metaanalyse von 15 Studien bessere Ergebnisse bei längeren Behandlungen (7-10 Tage gegenüber 3-5 Tagen) . Eine Studie aus Taiwan verkürzte jedoch die Dauer der Begleittherapie von 10 Tagen auf 7 Tage, während immer noch hohe Eradikationsraten erzielt wurden. Dies kommt zu dem Schluss, dass eine 7-tägige Begleittherapie ein großes Potenzial hat, eine 7-tägige Dreifachtherapie als Erstlinientherapie der H. pylori-Eradikation zu ersetzen . In Südkorea ist es Standard, eine Begleittherapie für 7 Tage anstelle von 10 bis 14 Tagen anzuwenden, da die Eradikationsraten bei 7-tägigen Behandlungen so hoch sind wie bei längeren Behandlungen. Eine weitere alternative Therapie zur konventionellen Dreifachtherapie ist die sequentielle Therapie. Das sequentielle Regime wurde erstmals im Jahr 2000 in Italien eingeführt und besteht aus der Verabreichung eines PPI und Amoxicillin für die ersten fünf Tage, gefolgt von einem PPI, Clarithromycin und Metronidazol für die verbleibenden fünf Tage .

Vor kurzem haben mehrere Studien die Wirksamkeit der begleitenden und sequentiellen Therapie verglichen. Da die Ergebnisse jedoch umstritten sind, ist es schwierig, sie klinisch anzuwenden . Da die Antibiotikaresistenz rapide zunimmt, sind weitere Studien erforderlich, in denen die Wirksamkeit der Therapien verglichen wird, insbesondere in Asien, wo die H. pylori-Infektionsrate hoch ist. Durch diese Studie verglichen wir die Eradikationsraten der begleitenden und sequentiellen Therapie in einer Population mit etablierter hoher Antibiotikaresistenz.

2. Materialien und Methoden

2.1. Probanden

Wir überprüften die Krankenakten von Patienten, bei denen bestätigt wurde, dass sie Gastritis oder Magengeschwür mit H. pylori-Infektion hatten Ösophagogastroduodenoskopie und erhielt H. pylori-Eradikationsbehandlung von September 2012 bis März 2015. Patienten, die die Eradikationstherapie an ungeraden Tagen begonnen hatten, wurden dem Begleitschema zugeordnet, und Patienten, die die Eradikationstherapie an geraden Tagen begonnen hatten, wurden dem sequentiellen Regime zugeordnet. Sechs Wochen nach der Behandlung wurden die Patienten einem 13C-Harnstoff-Atemtest (UBT) unterzogen, um die Eradikation von H. pylori zu bestätigen. Unter 447 Patienten, die H erhielten. pylori-Eradikationsbehandlung Von September 2012 bis März 2015 schlossen wir 5 Patienten aus, bei denen Magenmalzome oder -polypen diagnostiziert wurden, 15 Patienten, die die Eradikationsbehandlung selbst abbrachen, und 37 Patienten, deren UBT-Ergebnisse nicht verfügbar waren. Infolgedessen wurden 390 Patienten in diese Studie aufgenommen, 196 Patienten in die Begleittherapie und 194 Patienten in die sequentielle Therapie.

2.2. Methoden

2.2.1. H. pylori-Eradikation

196 Patienten in der Begleitgruppe wurden 7 Tage lang mit Rabeprazol 40 mg, Amoxicillin 2000 mg, Clarithromycin 1000 mg und Metronidazol 1500 mg behandelt. Die anderen 194 Patienten in der sequentiellen Gruppe wurden mit Rabeprazol 40 mg und Amoxicillin 2000 mg für 5 Tage und dann Rabeprazol 40 mg, Clarithromycin 1000 mg und Metronidazol 1500 mg für weitere 5 Tage behandelt.

Sechs Wochen nach der Behandlungsperiode, mit mindestens 2 Wochen ohne Verabreichung von PPI, wurden die Patienten einer UBT unterzogen, um zu bestätigen, ob die Behandlung erfolgreich war oder nicht. Im Falle eines Behandlungsversagens wurde eine Second-Line-Eradikationstherapie verabreicht.

2.3. Statistische Analyse

Die Ergebnisse dieser Studie wurden in einer Intention-to-Treat-Population und einer Pro-Protokoll-Population analysiert. Für die statistischen Auswertungen wurde SAS, Version 9.3 für Windows, verwendet, in dem die Eradikationsrate durch den Test analysiert wurde. werte von < 0,05 wurden als statistisch signifikant erachtet.

3. Ergebnisse

3.1. Patientenmerkmale

Es gab keinen Unterschied () zwischen dem Durchschnittsalter der Gruppen, die Jahre in der begleitenden bzw. der sequentiellen Gruppe waren. Die männlichen Verhältnisse betrugen 60, 2% in der Begleitgruppe und 64, 4% in der sequentiellen Gruppe, was ebenfalls keinen Unterschied zeigte (). Zwölffingerdarmgeschwüre, Magengeschwüre und Gastritis wurden in 13,2%, 49,5% und 37,2% in der begleitenden Gruppe bzw. in 14,4%, 49,5% und 36,1% in der sequentiellen Gruppe bestätigt () (Tabelle 1).

3.2. Eradikationsrate für die Erstlinientherapie

Die erfolgreiche Eradikationsrate der Erstlinientherapie in der Begleitgruppe betrug 90, 3% (177/196) und 85, 6% (166/194) in der sequentiellen Gruppe, ohne statistischen Unterschied zwischen den beiden Gruppen () (Tabelle 2).

3.3. Eradikationsrate für Second-Line-Behandlung

Patienten, bei denen ein First-Line-Eradikationsversagen auftrat, wurden mit einer Second-Line-Eradikationstherapie behandelt. Sie wurden 14 Tage lang mit Rabeprazol 40 mg, Tetracyclin 2000 mg, Wismut 1200 mg und Metronidazol 1500 mg behandelt. Die erfolgreiche Second-Line-Eradikationsrate in der Begleitgruppe betrug 57,1% (8/14) und 55,0% (11/20) in der sequentiellen Gruppe () (Tabelle 3).

3.4. Eradikationsrate für die Drittlinienbehandlung

Patienten, bei denen ein Eradikationsversagen der zweiten Linie auftrat, wurden mit einer Eradikationstherapie der dritten Linie behandelt. Sie wurden 14 Tage lang mit Rabeprazol 40 mg, Amoxicillin 2000 mg und Levofloxacin 500 mg behandelt. Bei den verbleibenden 2 Patienten in der Begleitgruppe wurde eine erfolgreiche Eradikation bestätigt. Bei den verbleibenden 4 Patienten in der sequentiellen Gruppe trat jedoch ein Eradikationsversagen auf. Die Eradikationsraten betrugen 100,0% bzw. 0,0% in der begleitenden und der sequentiellen Gruppe () (Tabelle 4).

4. Diskussion

In Südkorea liegt die H. pylori–Infektionsrate bei Erwachsenen bei 59,6% und die Reinfektionsrate bei 2,9-9,1%, was höher ist als in westlichen Ländern . Die Eradikationsrate von H. pylori nach der Standard-Dreifachtherapie ist jedoch erheblich auf 62,2–75,0% gesunken, was weltweit ein inakzeptables Niveau darstellt. Daher ist es notwendig, nach neuen therapeutischen Ansätzen zu suchen, um H zu heilen. pylori-Infektionen.

Unsere Studie zeigte 90,3% der Eradikationsrate nach gleichzeitiger Therapie und 85,5% nach sequentieller Therapie als Erstlinientherapie der H. pylori-Eradikation. Die gleichzeitige oder sequentielle Verabreichung eines PPI und von 3 Antibiotika zeigte eine bessere Eradikationsrate als die Standard-Dreifachtherapie. Die Eradikationsrate der begleitenden und der sequentiellen Therapie zeigte jedoch keinen statistischen Unterschied (). Die Eradikationsraten zwischen den beiden Gruppen zeigten keinen statistischen Unterschied, selbst wenn wir die Daten nach Alter, Geschlecht und Diagnose unterteilten (Tabellen 5 und 6).

Die Ergebnisse früherer Studien, in denen die Wirksamkeit einer Begleittherapie mit einer sequentiellen Therapie zur Eradikation von H. pylori verglichen wurde, waren umstritten. In einer randomisierten kontrollierten Studie zeigte die Begleittherapie eine bessere Eradikationsrate als die sequentielle Therapie (Intention-to-Treat (ITT), 79, 4% gegenüber 70.7%, Pro-Protokoll (PP), 94,0% versus 84,4%) . Eine andere randomisierte kontrollierte Studie zeigte auch eine bessere Eradikationsrate nach gleichzeitiger Therapie im Vergleich zur sequentiellen Therapie (ITT, 87, 0% versus 81, 0%, PP, 91, 0% versus 86, 0%) . Viele andere Studien zeigten jedoch keinen Unterschied in den Eradikationsraten zwischen begleitender und sequentieller Therapie. In einer randomisierten Studie betrugen die Eradikationsraten durch ITT-Analyse 80,8% in der Begleitgruppe und 75,6% in der sequentiellen Gruppe, und die PP-Analysen betrugen 81,3% bzw. 76,8%. Die Eradikationsrate zwischen den beiden Gruppen zeigte keinen signifikanten Unterschied . Eine randomisierte Studie mit 232 H. pylori-infizierten Patienten aus Taiwan zeigte ebenfalls ähnliche Eradikationsraten in beiden Therapien .

Die Eradikationsraten der Zweitlinientherapie der begleitenden und der sequentiellen Therapiegruppe waren beide sehr niedrig, 57,1% bzw. 55,0%. Das in unserer Studie verwendete Behandlungsschema bestand darin, Rabeprazol 40 mg, Tetracyclin 2000 mg, Wismut 1200 mg und Metronidazol 1500 mg für 14 Tage zu verabreichen, was die am häufigsten verschriebene Zweitlinientherapie in Südkorea ist. Obwohl die Resistenz gegen Metronidazol und Tetracyclin in Südkorea zugenommen hat, wurde kein Unterschied in den Standard-Eradikationsraten der zweiten Linie festgestellt .

Die Eradikationsraten der dritten Linie betrugen 100,0% und 0,0% in der begleitenden bzw. der sequentiellen Gruppe. Es gab jedoch keinen statistischen Unterschied zwischen den beiden Gruppen. Es gibt noch keine Richtlinien oder Standardtherapien für die Eradikationstherapie der dritten Linie. In unserer Studie behandelten wir 14 Tage lang mit Rabeprazol 40 mg, Amoxicillin 2000 mg und Levofloxacin 500 mg. Wir haben Levofloxacin ausgewählt, da die koreanischen Richtlinien Levofloxacin für 14 Tage als Eradikationstherapie der dritten Linie empfehlen.

Mehrere Faktoren beeinflussen das Ergebnis der Eradikationstherapie. Eine Studie zeigte, dass Clarithromycin nur und mit Metronidazol (Dual) -Resistenz die Eradikationsrate nach sequentieller Therapie signifikant senkt. Die duale Resistenz hatte jedoch keinen Einfluss auf die Eradikationsrate nach gleichzeitiger Therapie. Das Vorhandensein schwerwiegender unerwünschter Ereignisse war auch ein Prädiktor für die Eradikation in der sequentiellen Gruppe. Bei gleichzeitiger Therapie beeinflusste die Arzneimittel-Compliance das Ergebnis der Behandlungswirksamkeit signifikant . Da Antibiotikaresistenz ein wichtiger Faktor ist, der das Ergebnis der Eradikationstherapie beeinflusst, ist es unvermeidlich, unterschiedliche Eradikationsergebnisse in Bereichen zu erzielen, in denen die Antibiotikaresistenzraten unterschiedlich sind.

Südkorea weist bekanntermaßen eine hohe Antibiotikaresistenzrate auf. Von 2009 bis 2012 ist die Clarithromycinresistenz von H. pylori von 7,0% auf 16,0% gestiegen, die Metronidazolresistenz von 45,1% auf 56,3% und die Doppelresistenz von 16,9% auf 23%.4% . Der Grund, warum die Eradikationsraten trotz der hohen Resistenzraten von H. pylori in Südkorea hoch sind, lässt sich durch die Inkonsistenz zwischen In-vitro- und In-vivo-Ergebnissen erklären. Da die Eradikationsraten nicht nur durch die Resistenzraten von H. pylori gegen Antibiotika, sondern auch durch die Compliance der Patienten beeinflusst werden, ist die Diskrepanz zwischen In-vitro- und In-vivo-Ergebnissen unvermeidlich. Obwohl unsere Studie keinen statistischen Unterschied in den Eradikationsraten nach begleitender und sequentieller Therapie ergab, kann die Begleittherapie in Südkorea, wo die Antibiotikaresistenz hoch ist, wirksamer sein als die sequentielle Therapie als Erstlinientherapie der H. pylori-Eradikation.

Unsere Studie hat zwei spezifische Stärken. Zuerst verwendeten wir Rabeprazol als PPI für die Eradikationstherapie. Es ist bekannt, dass Rabeprazol weniger durch den Polymorphismus von CYP2C19 beeinflusst wird. Daher können wir durch die Verwendung von Rabeprazol einen stärkeren Einfluss von PPI auf die Wirksamkeit von H erwarten. pylori-Eradikation im Vergleich zu anderen PPIs. Zweitens wurde diese Studie in kurzer Zeit abgeschlossen, um die durch andere Faktoren und Reinfektionen beeinflusste Antibiotikaresistenz zu minimieren.

Unsere Studie hat jedoch auch einige Einschränkungen. Erstens reichte die Anzahl der in die Studie eingeschriebenen Patienten nicht aus, um den statistischen Unterschied der Eradikationsraten zwischen den beiden Gruppen nachzuweisen. Wir brauchten mehr als das Doppelte oder Dreifache der Anzahl der eingeschriebenen Patienten, um den Unterschied nachzuweisen. Obwohl unsere Studie keinen statistischen Unterschied der Eradikationsraten zwischen den beiden Gruppen zeigte, scheint die Eradikationsrate nach gleichzeitiger Therapie in der klinischen Praxis im Allgemeinen höher zu sein. Dies kann durch eine hohe Antibiotikaresistenzrate in Südkorea erklärt werden, was dazu führt, dass die Eradikationsrate der sequentiellen Therapie stärker beeinflusst wird. Zweitens wurde nur eine einzige Methode zum Nachweis einer H. pylori-Infektion verwendet. Wenn zwei verschiedene Methoden zum Testen auf H. pylori-Infektion verwendet würden, könnten genauere Eradikationsraten erhalten werden. Um diese Einschränkung zu überwinden, wurden Biopsien an vier verschiedenen Magenschleimhäuten durchgeführt, zwei am Magenantrum und zwei am Magenkörper. Außerdem wurde UBT, das 98% der Genauigkeitsrate aufweist, verwendet, um die Eradikation von H. pylori zu bestätigen. Drittens waren die Gruppen nicht wirklich randomisiert, da die Patienten nach ungeraden und geraden Tagen zu jeder Gruppe randomisiert wurden. Wir denken jedoch, dass diese Einschränkung unvermeidlich war, da die Studie retrospektiv war. Wenn die Studie prospektiv durchgeführt wurde und eine bessere Randomisierungstechnik verwendet wurde, hätte dies möglicherweise zu besseren Ergebnissen geführt.

5. Schlussfolgerungen

Da die Eradikationsrate der Standard-Triple-Therapie auf ein inakzeptables Niveau gesunken ist, ist es notwendig, nach neuen therapeutischen Ansätzen zu suchen, insbesondere für die Erstlinientherapie der H. pylori-Eradikation. Die gleichzeitige oder sequentielle Verabreichung eines PPI und von 3 Antibiotika zeigte eine bessere Eradikationsrate als die Standard-Dreifachtherapie. Obwohl unsere Studie ergab, dass es keinen statistischen Unterschied in den Eradikationsraten zwischen den beiden Gruppen gibt, kann in Gebieten mit hoher Antibiotikaresistenz, wie in Südkorea, eine Begleittherapie wirksamer sein als eine sequentielle Therapie für die Erstlinientherapie der H. pylori-Eradikation.

Interessenkonflikt

Die Autoren haben keinen Interessenkonflikt zu erklären.

Danksagungen

Diese Studie wurde vom Institutional Review Board der Katholischen Universität genehmigt (SC15RISI0068). Die Autoren danken Sung Eun Jung vom Internationalen Währungsfonds, der große Unterstützung bei der wissenschaftlichen Bearbeitung und beim Schreiben des Papiers geleistet hat.