diagnostische en managementuitdagingen bij congenitaal Nefrotisch Syndroom

introductie

het congenitaal nefrotisch syndroom (CNS) werd voor het eerst beschreven door Gautier en Miville in 1942 en wordt gedefinieerd als de triade van nefrotisch proteïnurie (>200 mg/mmol creatinine), hypoalbuminemie en klinisch detecteerbaar oedeem, optredend in de eerste drie levensmaanden.1 Het is een afzonderlijke entiteit van idiopathisch kindernefrotisch syndroom. Aangeboren nefrotisch syndroom is het vaakst genetisch in etiologie, met een minderheid die secundair is aan aangeboren infecties zoals syfilis of toxoplasmose. Overerving is autosomaal recessief, met een incidentie van 1-3 per 100.000 levendgeborenen. Mutaties in NPHS1 zijn de meest voorkomende oorzaak en komen vooral voor in Finland (“Fins-Type” CNS) waar de incidentie van CNS stijgt tot 1 op de 10.000.

CNS werd historisch gedefinieerd door histopathologisch voorkomen, met vijf afzonderlijke patronen beschreven; Fins type, Diffuse mesangiale sclerose( DMS), focale segmentale glomerulosclerose (FSGS), membraneuze glomerulopathie en minimale verandering ziekte.2-7 opkomende diagnostische en mechanistische instrumenten uitdagen dit onderscheid.8 het toenemende bereik en de toegankelijkheid van genetische analyses hebben aangetoond dat de genotype-fenotype correlatie niet zo strikt is als ooit werd aangenomen.

in dit overzicht wordt besproken hoe de diagnostische pathway voor kinderen met CNS is veranderd en worden enkele van de vaker erkende genen samengevat waarin mutaties een CNS-fenotype kunnen veroorzaken. Er blijft een dichotomie in het management tussen bilaterale versus unilaterale nefrectomie; de argumenten voor beide worden vergeleken, met inachtneming van andere managementbenaderingen. Gemeenschappelijke uitdagingen in de behandeling van deze kinderen worden ook kort samengevat, eindigend met nieuwe benaderingen die momenteel worden onderzocht in de preklinische omgeving.

fundamentele Pathofysiologie

filtratie met de glomerulus wordt uitgevoerd door een structurele eenheid, de glomerulaire filtratie-eenheid (GFU), die de architectonische opstelling van het capillaire endotheel, het glomerulaire keldermembraan (GBM) en de podocyte vormt. Podocytes zijn hoogst gedifferentieerde cellen die een cellichaam, belangrijke processen en voetprocessen omvatten. Deze voetprocessen zijn essentieel voor de integriteit van het spleetdiafragma (SD), een zeer gespecialiseerde intercellulaire verbinding tussen podocyten. Verstoring van deze spleetdiafragma ‘ s is in hoge mate geassocieerd met proteïnurie en glomerulaire ziekte. Bijna uitsluitend, monogene oorzaken van congenitale nefrotisch syndroom zijn gerelateerd aan mutaties binnen genen die relevant zijn voor de podocyte en structurele integriteit van de GFU.

hoewel effacement van het voetproces typisch geassocieerd is met significante proteïnurie, zijn er klinische situaties waarin dit verband niet geldt. De verwijdering is toegeschreven aan de ontwikkeling van lamellipodia, Dikke uitsteeksels van de voetprocescomponent van de podocyt.Suvanto et al vertoonden een verminderde expressie van spleetdiafragma-eiwitten in de nieren van het CZS in vergelijking met de controles, hoewel de expressie van cytosolische eiwitten behouden bleef.11

klinische presentatie

de diagnose van het CZS kan antenataal worden vermoed, waarbij placentomegalie een vaak gemelde eigenschap is.12-14 echter, de presentatie is meer typisch in de neonatale of zuigelingenperiode. De zuigelingen kunnen met klinisch duidelijk oedeem, of meer subtiele eigenschappen zoals slechte het voeden en lethargie voorstellen. Er kunnen geassocieerde dysmorfe kenmerken of comorbiditeiten zoals oculaire afwijkingen zijn die de diagnose kunnen suggereren. Vaak voorkomende lichamelijke afwijkingen geassocieerd met het CZS zijn samengevat in Tabel 1.

Tabel 1 genotypen van het CZS en de bijbehorende Kenmerken17–21,23–26

de eerste onderzoeken hebben tot doel de waarschijnlijke diagnose vast te stellen, belangrijke secundaire oorzaak uit te sluiten en eventuele complicaties te identificeren die onmiddellijke behandeling vereisen (Tabel 2).

Tabel 2 voorlopige onderzoeken waarbij het CZS wordt verdacht

de diagnose van CNS wordt sterk gesuggereerd door de detectie van massieve nefrotische bereik proteïnurie. Hoewel klassiek nefrotisch bereik wordt beschouwd als > 200 mg / mmol, zullen zuigelingen met CNS vaak proteïnurie hebben die tien tot honderd keer groter is. Zo kan de meting van een urineproteïne: creatinineverhouding op een enkel urinemonster indicatief zijn voor de diagnose.

traditioneel was de diagnose klinisch. Aanhoudende nefrotische proteïnurie in de leeftijd van minder dan 3 maanden en bij afwezigheid van een duidelijke secundaire oorzaak (d.w.z. aangeboren infectie) zou de diagnose suggereren. Histologische bevestiging door een percutane nierbiopsie of door onderzoek van nefrectomiemateriaal zou dan een bevestigde diagnose opleveren.Histologisch wordt NS van het Finse type geassocieerd met expansie van de mesangiale matrix en hypercellulariteit, wat leidt tot progressieve glomerulosclerose. Microcystische dilatatie van de proximale tubuli is een klassiek kenmerk. Er is geen immuuncomplexdepositie op immunofluorescentie.27

omgekeerd vertoont diffuse mesangiale sclerose meestal kleine gecondenseerde glomeruli met collageenafzetting in het mesangium, een eigenschap die ontbreekt in het Finse type.Immunofluorescentie kan mesangiale IgM en C3 depositie aantonen.

bij membraneuze nefropathie veroorzaakt gelokaliseerde ontsteking een toename van de dikte van het capillaire membraan. Afzetting van immuuncomplexen met de bijbehorende ontsteking leidt tot podocyte verwijdering.

fsgs vertoont sclerose van segmenten van het glomerulaire tuft. Deze laesies kunnen het best worden aangetoond met PAS-en zilvermethenaminekleuring die de verhoogde collageenafzetting benadrukt. Ze zullen vaak abut normale glomeruli benadrukken zijn focale karakter.

het uitvoeren van een percutane nierbiopsie is echter niet zonder risico. Hoewel het de aanwezigheid van histologische kenmerken kan bevestigen consistent met een diagnose van CNS, is de correlatie tussen mutationele analyse en histologie minder definitief dan oorspronkelijk aangenomen. Tenzij er significante diagnostische onzekerheid is, is het wachten op genetische analyse vaak voorzichtiger. Bovendien, nefrectomie vormt vaak een deel van de daaropvolgende behandeling, het verstrekken van een rijkdom aan histologisch weefsel om de diagnose later te ondersteunen.

genetische Analyses

de opkomst van genetische mutatieanalyse heeft geleid tot meer specifieke diagnoses van het CZS. Het wordt steeds meer erkend dat het histologische uiterlijk niet zo gemakkelijk correleert met de genetische bevindingen.5,15,16,19

de meeste gevallen van CNS worden veroorzaakt door mutaties in vier opmerkelijke genen; NPHS1, NPHS2, WT1 en LAMB2.2,29 echter, naarmate genetische evaluatie gemakkelijker toegankelijk en expansief wordt, worden causatieve mutaties in andere genen steeds meer erkend, bijvoorbeeld PMM2, PODXL.23,24 bijvoorbeeld, een groot UK pediatrische cohort van steroid-resistent nefrotisch syndroom, met inbegrip van CNS-patiënten, had whole-exome sequencing ondernomen, die zich op 53 genen concentreert die om met NS worden erkend te associëren. Identificeerde verschillende nieuwe waarschijnlijke pathogene varianten in nphs1 en NPHS2.17

NPHS1

nphs1-coderingen voor de productie van nefrin.16,30-32 Nefrin is de belangrijkste structurele component van het spleetdiafragma, die de sleutel tot zijn integriteit zijn.31,33 mutatie in NPHS1 leidt tot een verlies van nefrinexpressie binnen de SD. Dit verlies van interactie tussen de intracellulaire componenten van nefrin met podocin en andere intra-podocyteprocessen leidt tot een vermindering van actinepolymerisatie en overeenkomstige verandering in de morfologie van het voetproces en GBM-functionaliteit.16,34 Fin-majeur (C.121delCT; p.L41fs) en Fin-mineur (C.3325C>T; p. R1109X) mutaties zijn de oorzaak van 98% van de nphs1 mutaties in de Finse populatie; andere mutaties komen echter vaker voor in andere populaties met veelvoudige pathogene mutaties in het nu geà dentificeerde nefringen.Vergelijkbaar met andere genetische ziekten waarbij mutatie eiwitexpressie kan beïnvloeden, kan de ernst van het CZS geassocieerd worden met de impact op nefrinexpressie. Afwezigheid van nefrin leidt tot CNS, terwijl veranderde (maar niet afwezige) expressie wordt geassocieerd met een ernstige nefrose die zich voorbij de kindertijd presenteert. Verstoring van de nefrin signalerende weg, toe te schrijven aan ziekte of verwonding, leidt tot veranderingen in de actin cytoskeletonmorfologie met migratie van gezonde podocytes om gebieden te behandelen waar podocyteverlies is voorgekomen.Deficiëntie van nefrin en nef1 leidt tot een opregulatie van andere intra-podocytefactoren (podocin, NCK1/2 & CD2AP). Hoewel het mechanisme voor deze upregulation niet volledig wordt begrepen, wordt het gevoeld om in reactie op falende BR en de resulterende schade aan het cytoskelet van podocyt te zijn.11

kinderen met nphs1-mutatie worden doorgaans in een late prematuur (35-38 weken zwangerschap) geboren.37 door hun prenatale cursus, echografie kan wijzen op een relatief grote placenta en er kan een suggestie van crowding, het beperken van de beweging in utero. Dit kan leiden tot flexie misvormingen van de ellebogen, heupen en knieën, en kan ook een impact hebben op de ontwikkeling van de ademhaling.13,14 de zuigelingen kunnen ook met een kleine neus en lage vastgestelde oren presenteren, en er is bewijsmateriaal van vertraagde ossificatie met gapende anterior en posterior fontanelles.

NPHS2

nphs2 codeert voor podocin, een membraaneiwit dat een verankerende haarspeldstructuur vormt tussen het plasmamembraan en het interne actinecytoskelet van de podocyt.Podocin bevordert de integratie van nefrin in de lipidevlotten van SD (24), met verlies van deze signalering en integratie die tot nefrotisch syndroom leiden. Het fenotype is doorgaans minder agressief dan het fenotype dat ontstaat door nphs1 mutaties. In het algemeen, deze kinderen aanwezig zijn in de vroege kindertijd, maar kunnen detectie tot vroege volwassenheid vermijden.

WT1

het gen WT1 werd aanvankelijk geïdentificeerd in combinatie met het WAGR-syndroom (Wilm ‘ s tumor, Aniridie, urogenitale misvorming en mentale retardatie).WT1 bevindt zich op chromosoom 11p13 en is een tumorsuppressorgen die essentieel is voor de normale gonadale en nierontwikkeling, en op latere leeftijd de podocytenstabilisatie bevordert. WT1-mutatie kan optreden met een vroege aanvang NS in de context van het Deny-Drash-syndroom (DDS) (met onderliggende diffuse mesangiale sclerose (DMS)) of later in het leven, bijvoorbeeld het Frasier-syndroom. DDS geassocieerd met genotypische mannetjes (46XY) met Wilm ‘ s tumor, pseudohermafroditisme (d.w.z. fenotypisch vrouwelijk) en progressieve glomerulopathie. Die van het vrouwelijke genotype (46XX) vertonen Wilm ‘ s tumor en glomerulopathie zonder pseudohermafroditisme. Er zijn andere onvolledige vormen van de voorwaarde die met DMS presenteren. In Frasier syndroom, de onderliggende pathologische bevindingen zijn meer typisch van FSGS. Hoewel aanvankelijk beschouwd om slechts 3% van CNS gevallen wereldwijd bij te dragen, stellen fijnere hulpmiddelen voor genetische diagnose een grotere bijdrage voor. Een recente Britse registry review identificeerde WT1 als de tweede meest voorkomende pathogene genetische variant bij kinderen jonger dan 2 jaar.Patiënten met WT1-mutatie kunnen minder symptomatische nefrose hebben in termen van oedeem en hypoalbuminemie, maar hebben meer kans op een progressieve en snelle afname van de nierfunctie. WT1 is een zeer groot gen, dat gedeeltelijk de zeer brede waaier van klinische bevindingen in verband met mutatie verklaart.

LAMB2

in tegenstelling tot de bovengenoemde mutaties die alle direct van invloed zijn op de podocyt, wordt het glomerulaire keldermembraan beïnvloed door mutaties in LAMB2. Dit gen codeert voor laminine-β2 een belangrijke structurele proteã ne die het verankeren binnen GBM aan podocytes verstrekken. Mutatie in LAMB2, uitgedrukt in verschillende systemen, leidt tot het syndroom van Pierson, bestaande uit CZS, oculaire manifestaties en neurologische defecten bij kinderen.Het renale fenotype van deze aandoening is variabel van milde glomerulosclerose tot diffuse mesangiale ziekte.

secundair CZS

de ontwikkeling van nefrotische proteïnurie in de kindertijd is zeldzaam, met de meeste gevallen in de ontwikkelde wereld als gevolg van genetische mutatie die leidt tot CZS. Secundaire NS met een antecedente infectie dient echter te worden overwogen en uitgesloten.7,18,42 syfilis heeft een algemene resurgence43 gezien en is betrokken bij de ontwikkeling van CNS, met histologisch bewijs van glomerulaire immuundepositie die een antigeen-dosis effect kan aantonen.Een geschikte antibioticumtherapie voor syfilis kan leiden tot het verdwijnen van het CZS (35).

congenitale toxoplasmose infectie is geïdentificeerd als een oorzaak van nefrotisch syndroom.Op dezelfde manier moet een passende behandeling leiden tot het verdwijnen van de nefrose.

neonatale cytomegalovirus (CMV) – infectie is ook betrokken bij nefrotisch syndroom, maar of dit causatief is, blijft controversieel gezien het feit dat bewijs van CMV-infectie relatief vaak voorkomt en CZS zeer zeldzaam is.18,46,47 het is aannemelijk dat CMV-infecties een verdere “hit” vormen in een complexe multi-factoriële toestand.

de toenemende beschikbaarheid van mutatieanalyse en technologie die het mogelijk maakt meerdere relevante genen op één monster te ondervragen, heeft de diagnostische route voor zuigelingen met significante proteïnurie veranderd. De voortdurende identificatie van nieuwe mutaties heeft ons begrip van de pathofysiologie van podocytopathieën, met inbegrip van CNS, verbeterd. Hoewel geïndividualiseerde patiëntentherapie op basis van mutatieanalyse nog steeds buiten het bereik van de meeste diensten valt, kan dit in de toekomst een haalbaar doel worden.8

Management

het primaire doel van de behandeling van het CZS in de zuigelingentijd en het vroege leven is het optimaliseren van de voeding en het minimaliseren van complicaties, het bereiken van een voldoende gewicht en lengte voor transplantatie om zo snel mogelijk verder te gaan. Voeding management bij deze kinderen is zeer uitdagend, en mandaten gespecialiseerde dieeting input vroeg op. Deze patiënten lopen risico op verschillende comorbiditeiten die van invloed kunnen zijn op hun lange termijn functioneren en kwaliteit van leven. De lage incidentie van CNS heeft in wezen uitgesloten gerandomiseerde gecontroleerde proeven van managementstrategieën hoewel lange-termijn registergegevens, met name uit Finland, heeft een aantal geruststellende resultaten gegevens dat deze kinderen kunnen hebben een uitstekende vooruitzichten.48-50 de behandeling van complicaties kan in grote lijnen worden onderverdeeld in complicaties die verband houden met de nefrotische toestand, complicaties die het gevolg zijn van een verminderde glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) en complicaties die verband houden met comorbiditeiten, bijvoorbeeld netvliesloslating bij het Pierson-syndroom. Dit overzicht zal zich richten op de eerste – de uitdagingen van het beheer van de nefrotische toestand en de complicaties ervan bij jonge zuigelingen.

Managing oedeem

het kenmerk van CNS is significant eiwitverlies. Dit leidt tot problematisch oedeem, eiwit ondervoeding, en complicaties met betrekking tot de verspilling van specifieke eiwitten, bijv. immunoglobulinen. Wat is de optimale strategie om eiwitverlies te verminderen? De twee overheersende strategieën in de afgelopen 25 jaar zijn:

1. vroege bilaterale nefrectomie om eiwitverlies te minimaliseren, optimalisatie van groei en niervervangingstherapie
2. medische behandeling met niet-steroïde anti-inflammatoire (indomethacine) en angiotensin-converting enzyme inhibitor (ACE-remmer) medicatie, soms met unilaterale nefrectomie.

bilaterale nefrectomie

vanwege de veel hogere incidentie in Finland zijn veel aspecten van de behandeling sterk beïnvloed door de strategieën en resultaten die daar zijn gerapporteerd. De standaardbenadering was vroege bilaterale nefrectomie om de groei te optimaliseren en eerdere transplantatie mogelijk te maken. Dit bereikt een snelle correctie van eiwitdeficiëntie, het vermijden van de behoefte aan intraveneuze albumine toediening op lange termijn, en met verbeteringen in maatregelen voor de kwaliteit van leven.Unilaterale nefrectomie kan minder invloed hebben op eiwitverlies, wat leidt tot een slechtere groei en aanhoudende behoefte aan intraveneuze albumine. Uremie en complicaties zoals dyslipidemie kunnen ook niet worden aangepakt door deze minder agressieve aanpak. Er wordt een onderscheid voorgesteld tussen kinderen met “ernstig” eiwitverlies, die bilaterale nefrectomie moeten ondergaan, en minder ernstige vormen van de ziekte.3,51 resultaten lieten een goede groei zien na nefrectomie en progressie naar transplantatie. Finse registergegevens over resultaten met terminale nierziekte (end-stage renal disease, ESRD) tonen aan dat deze patiënten niet worden benadeeld in termen van transplantaatoverleving, totale mortaliteit of ontwikkelingsniveau in vergelijking met andere zuigelingen met ESRD van andere oorzaken.18,48,52

vervolgwerk door Holmberg et al stelde bilaterale nefrectomie voor als het beste middel om het eiwittekort te beheersen en een stabiel voedingsplatform te bereiken van waaruit naar niertransplantatie kan worden overgegaan.Native nefrectomie voorafgaand aan transplantatie bij een nefrotische patiënt wordt aanbevolen om het herstel van serumeiwitten mogelijk te maken, wat leidt tot een verminderd aantal complicaties, waaronder transplantaattrombose en intravasculaire depletie. Een recente cohort van nefrotische patiënten werd in deze omstandigheid beschreven, van wie 3 CZS hadden, die allen bilaterale nefrectomie ondergingen; 2 synchroon en 1 gefaseerd vóór transplantatie. Binnen dat cohort werd gemeld dat unilaterale nefrectomie een vermindering van 40% van proteïnurie tot gevolg had; dit was een gemengd cohort en is daarom mogelijk niet generaliseerbaar voor het CZS.53

unilaterale nefrectomie

unilaterale nefrectomie wordt voorgesteld als een minder agressief alternatief voor bilaterale nefrectomie. Meerdere casusreeksen hebben een vermindering van de belasting van albumine-infusie gemeld en een positief effect op de groei. De bijkomende groeivoordelen op korte termijn die na bilaterale nefrectomie werden waargenomen, lijken meer dan een jaar na de interventie af te nemen.54,55 gerapporteerde cohorten zijn heterogeen en individuele uitkomstgegevens worden vaak niet gepresenteerd. Het zou daarom verstandig zijn om bij elke toekomstige evaluatie van de behandeling van nefrotisch syndroom genetische variantiegegevens op te nemen om onderscheid te kunnen maken.56 Dit is in recenter werk herhaald.56-58

Dufek rapporteerde over een heterogeen cohort van 80 patiënten, bij wie iets minder dan de helft van het patiëntencohort nefrectomieën had uitgevoerd om de grove proteïnurie die bij deze aandoening werd veroorzaakt, onder controle te houden.Aanvankelijk was er, na beoordeling na 12 maanden, een gewichtsvoordeel voor degenen die nefrectomieën kregen die consistent waren met de Finse cohorten, wat leidde tot gunstige groei en geoptimaliseerde voorwaarden voor transplantatie. Dit voordeel is echter verloren gegaan in de daaropvolgende zes maanden, wat het argument voor een meer conservatieve aanpak kracht bijzet. Ze melden ook geen toename van de complicaties van het CZS tussen conservatieve of nefrectomised patiënten. Het cohort suggereert een slechte correlatie tussen genotype en fenotype in CNS, een bekende bevinding.4

het wordt aanvaard dat transplantatie bij personen jonger dan 2 jaar een significante toename van de morbiditeit met zich meebrengt.49,59 dialyse brengt zijn eigen onafhankelijke morbiditeit met zich mee.Het lijkt pragmatisch wanneer er geen verhoogd risico is op Wilm ‘ s (WT1) dat een managementstrategie van gefaseerde nefrectomie patiënten met het CZS de mogelijkheid geeft om te worden behandeld, mogelijk in hun thuisomgeving met binnenlandse toediening van albumine, waardoor ze kunnen groeien en dialyse kunnen vermijden, en de mogelijkheid van preventieve transplantatie.

aangezien steeds meer genen betrokken zijn bij de ontwikkeling van het CZS, lijkt het verstandig om een matiging van de Finse benadering te overwegen en of deze van toepassing is op alle CZS-genotypen.

albumine vervanging en medische behandeling

de ontwikkeling van oedeem is een kernkenmerk van het nefrotisch syndroom. Of de verhoogde interstitiële vloeistof secundair is aan verminderde oncotische druk, hypotensie en renine-angiotensine-aldosteron activering – de “underfill” hypothese, of natrium – en waterretentie met intravasculaire expansie en overloop in het interstitium-de “overflow” hypothese, de steunpilaar van vroege behandeling is de infusie van humane albumineoplossing met de gelijktijdige toediening van lisdiuretica.42,57,58

de frequentie van deze infusies legt een zware belasting op de familie van het getroffen kind, meer nog als de bevalling in een patiëntomgeving vereist is. Levering van IV albumine door de familie in de thuisomgeving kan sommige van deze kwaliteit van leven problemen te beperken, zonder een toename van bijwerkingen.Opzettelijke vermindering van de renale bloeddoorstroming door gebruik te maken van ACE-remmers (ACE-remmers) en prostaglandineremmers (BGA ‘ s), zoals indomethacine, leidt tot een verminderd eiwitverlies door verlaging van de intraglomerulaire druk en kan het benodigde aantal albumine-infusies verminderen.29,56,57,59,65-67 er is enig bewijs dat suggereert dat het gebruik van ACE-remmers alleen niet effectief is bij het verminderen van het niveau van proteïnurie.Hoewel het gebruik van amiloride om natriumretentie door ENAC-activering te beperken op dezelfde manier fysiologisch gezond lijkt, wordt het niet routinematig gebruikt. Amiloride is onderzocht in combinatie met lisdiuretica en heeft een additief effect aangetoond.69,70

medische behandeling kan ook onderzoeken naar immunosuppressieve therapie omvatten. De standaardbehandeling van idiopathisch nefrotisch syndroom omvat corticosteroïden en vaak later calcineurineremmers, bijvoorbeeld cyclosporine.Preklinische modellen die deze geneesmiddelen onderzoeken, tonen ofwel waarneembare gunstige effecten op de podocyt aan of, in het geval van rituximab, directe binding aan de podocyt die al dan niet gerelateerd kan zijn aan het therapeutische effect bij andere vormen van nefrotisch syndroom. Er bestaat literatuur over zuigelingen met CNS getest op corticosteroïden, ciclosporine of rituximab, in sommige omstandigheden met duidelijk voordeel.Een beperkt aantal patiënten maakt het onmogelijk om een klinisch effect definitief te bevestigen en alle immunomodulerende therapie draagt een bijwerkingenprofiel. Pragmatisch, als de diagnose onduidelijk is, is het gebruik van immunotherapie totdat een genetische diagnose is gesteld mogelijk gerechtvaardigd, maar moet worden gestopt als er geen klinisch voordeel is aangetoond.76

over het geheel genomen blijven er twee belangrijke beheersstrategieën bestaan. Bilaterale nefrectomie, met name bij patiënten met” ernstige ” ziekte, of patiënten met een significant maligne risico, d.w.z. WT1-mutaties, waarbij transplantatie in een vroeg stadium wordt overwogen. Unilaterale nefrectomie gecombineerd met medische anti-proteïnurie strategieën waaronder ACE-remmers en indomethacine, met geoptimaliseerde ondersteunende nierzorg.

andere complicaties voortvloeiend uit proteïnurie

voeding en groei

de ontwikkeling van ondervoeding van eiwitten is intrinsiek aan het CZS. Betrokkenheid van een gespecialiseerde pediatrische nierdiëtist bij de behandeling van deze patiënten is verplicht en dient plaats te vinden zodra de diagnose wordt vermoed. Een dieet met een hoog calorisch en eiwitgehalte in combinatie met vocht-en zoutbeperking zijn de hoekstenen van het voedingsbeheer.3,14,18,29,58 regelmatige dieetanalyse naarmate de nierfunctie afneemt en de mate van eiwitverlies afneemt, is een hoeksteen van de behandeling. Het is van essentieel belang om in een vroeg stadium na te denken over aanvullende voeding, d.w.z. nasogastrische tube, gastrostomie om optimale voeding te bieden vanaf de vroegste stadia. Het primaire eindpunt voor deze patiënten is het bereiken van een lengte en gewicht waarop ze kunnen worden getransplanteerd, waardoor hun morbiditeit en mortaliteit worden geminimaliseerd.

vasculaire toegang

langdurige centrale veneuze toegang is vaak essentieel voor de veilige regelmatige afgifte van IV albumine tijdens het uitgesproken proteïnurie Stadium. De aanwezigheid van een centraal veneuze katheter brengt risico ‘ s met zich mee, waaronder infectie, bloeding, verplaatsing en de noodzaak van anesthesie voor het inbrengen en verwijderen bij kinderen.77-79 het belangrijkste risico in deze specifieke patiëntenpopulatie is trombose – de combinatie van relatief hypercoaguleerbaar secundair aan proteïnurie en de aanwezigheid van vreemd materiaal in de bloedvaten zorgen voor een sterke impuls voor trombusvorming; een “verergerde” stolsel.Anticoagulatietherapie dient te worden overwogen, hetzij oraal warfarine, hetzij subcutaan heparine met laag moleculair gewicht. De bewijsbasis in voorkeur voor beide therapie bestaat niet en kan worden geleid door Patiënt / familie voorkeur. Als gevolg van het verlies van trombine III in de urine, kan de dosis die nodig is om voldoende profylactische anticoagulansconcentraties te bereiken, verscheidene malen hoger zijn dan in andere patiëntenpopulaties.82

infectieus risico

verschillende ziektefactoren maken deze kinderen vatbaar voor een hoger risico op infectieuze complicaties, waaronder verlies van immunoglobulinen in de urine, behoefte aan centrale veneuze katheter en suboptimale voeding. Toediening van intraveneus immunoglobuline in het CZS wordt niet aanbevolen omdat intravasculaire persistentie van het vreemde immunoglobuline een kwestie van uren is, wat geen significant voordeel oplevert.De profylaxe tegen ingekapselde organismen wordt soms verstrekt in de vorm van regelmatige Fenoxymethylpenicilline (“penicilline V”) hoewel het klinische voordeel onzeker is.58,84

verlies van andere albumine-gebonden eiwitten

urinair verlies van schildklierbindend globuline leidt tot een functioneel hypothyreoïdtoestand die thyroxinevervangingstherapie vereist.Infantiele hyperbilirubinemie leidt tot een verhoogd risico op kernicterus als gevolg van een fractioneel groter vrij bilirubine – dergelijke zuigelingen moeten agressief worden behandeld met fototherapie waarbij de diagnose vroeg genoeg wordt herkend. Hyperlipidemie en hypercholesterolemie zijn gemeenschappelijk (22) – gebruik van medicatie te verlagen zoals statines nog niet een gevestigde rol in CNS.

transplantatie

transplantatie is overwegend curatief voor de meerderheid van de gevallen van congenitaal nefrotisch syndroom.3,29,48,49,51,57,58,86,87 overleving van het transplantaat op lange termijn is echter afhankelijk van een aantal pre-en peri-transplantatiefactoren, waaronder voldoende groei om een transplantaat onder te brengen en zeer nauwkeurige monitoring en behandeling in de vroege post-transplantatiefase, met name vasculaire trombus van het transplantaat.

aan het leven gerelateerde donatie van een ouder impliceert het ontvangen van een transplantaat met heterozygositeit voor de causatieve mutatie (indien geïdentificeerd). Hoewel hier theoretische bezorgdheid over bestaat, is er in de praktijk geen bewijs voor een slechtere transplantaatuitkomst of de ontwikkeling van een “recidief” van de ziekte bij patiënten die een aan leven gerelateerde in plaats van overleden donornier krijgen.88 meer gedetailleerde donor genetische analyse wordt voorgesteld in nphs2 mutatie, aangezien de pr229q variant is relatief gemeenschappelijk (~4% populatie) en wordt geassocieerd met volwassen begin NS in samengestelde heterozygoten. In dat geval moet donatie van een alternatieve donor worden overwogen.

er is melding gemaakt van een “recidief” van de ziekte na transplantatie, hoewel het in werkelijkheid de ontwikkeling van een andere pathofysiologie is. Een subgroep van patiënten met Fin-major-mutatie die geen expressie van normaal nefrin hebben, ontwikkelt een anti-nefrinantilichaam dat zich kan presenteren bij herhaling van proteïnurie bij de getransplanteerde patiënt.Dit proces kan snel na de transplantatie plaatsvinden.Deze patiënten reageren doorgaans op klaring van antilichamen met plasma-uitwisseling en anti-CD20-antilichamen (bijv. rituximab).

gebieden voor toekomstige ontwikkeling

eerdere podocytenmodellen werden beperkt door de afwezigheid van een werkelijk representatief in vitro spleetdiafragma. De nieuwe technieken in driedimensionale celculturen en “organoid” ontwikkeling houden belofte voor aan de gang zijnde mechanistisch onderzoek vast.91,92

naarmate ons begrip van de genetische permutaties geassocieerd met CNS zich ontwikkelt, kan vertaling optreden naar behandelingen op maat die de ontwikkelingen weerspiegelen in andere genetische aandoeningen zoals cystische fibrose en juveniele idiopathische artritis. Als voorbeeld, zijn de muizenmodellen van syndroom Pierson die verstoring van GBM tonen getoond om ontvankelijk te zijn voor behandeling met intraveneuze menselijke LM-521 leidend tot een vermindering van GBM schade en volgend eiwitverlies.93