diagnostiske og ledelsesmæssige udfordringer ved medfødt nefrotisk syndrom

introduktion

først beskrevet af Gautier og Miville i 1942 defineres medfødt nefrotisk syndrom (CNS) som triaden af nefrotisk rækkevidde proteinuri (>200 mg/mmol kreatinin), hypoalbuminæmi og klinisk detekterbart ødem, der forekommer i de første tre måneder af livet .1 Det er en separat enhed fra idiopatisk nefrotisk syndrom hos børn. Medfødt nefrotisk syndrom er oftest genetisk i ætiologi, hvor et mindretal er sekundært til medfødte infektioner såsom syfilis eller toksoplasmose. Arv er autosomal recessiv med en forekomst på 1-3 pr.100.000 levende fødsler. Mutationer i NPHS1 er den mest almindelige årsag og er især udbredt i Finland (“finsk type” CNS), hvor forekomsten af CNS stiger til 1 ud af 10.000.

CNS blev historisk defineret ved histopatologisk udseende med fem diskrete mønstre beskrevet; Finsk type, diffus mesangial sklerose (DMS), fokal Segmental glomerulosklerose (FSGS), membranøs glomerulopati og minimal forandringssygdom.2-7 nye diagnostiske og mekanistiske værktøjer udfordrer disse forskelle.8 den stigende rækkevidde og tilgængelighed af genetiske analyser har vist, at genotype-fænotype-korrelationen ikke er så streng, som man engang troede.

denne gennemgang vil diskutere, hvordan den diagnostiske vej for børn med CNS har ændret sig og opsummerer nogle af de hyppigere anerkendte gener, hvor mutationer kan forårsage en CNS-fænotype. Der er stadig en dikotomi i ledelsen mellem bilateral versus ensidig nefrektomi; argumenterne for begge sammenlignes under hensyntagen til andre ledelsesmetoder. Fælles udfordringer i forvaltningen af disse børn er også kort opsummeret, slutter med nye tilgange, der i øjeblikket undersøges i det prækliniske miljø.

grundlæggende Patofysiologi

filtrering af glomerulus udføres af en strukturel enhed, den glomerulære filtreringsenhed (GFU), som udgør det arkitektoniske arrangement af kapillærendotelet, den glomerulære kældermembran (GBM) og podocyten. Podocytter er stærkt differentierede celler, der omfatter en cellelegeme, større processer og fodprocesser. Disse fodprocesser er afgørende for integriteten af slidsmembranen (SD), et højt specialiseret intercellulært kryds mellem podocytter. Forstyrrelse af disse spaltemembraner er stærkt forbundet med proteinuri og glomerulær sygdom. Næsten udelukkende er monogene årsager til medfødt nefrotisk syndrom relateret til mutationer inden for gener, der er relevante for podocyt og strukturel integritet af GFU.

selvom fodprocesudslettelse typisk er forbundet med signifikant proteinuri, er der kliniske situationer, hvor denne sammenhæng ikke gælder. Effacement er blevet tilskrevet udviklingen af lamellipodia, tykke fremspring fra podocytens fodproceskomponent.9,10 Suvanto et al viste reduceret ekspression af spaltemembranproteiner i CNS-nyrer sammenlignet med kontroller, skønt ekspression af cytosoliske proteiner blev bevaret.11

klinisk præsentation

diagnosen af CNS kan mistænkes antenatalt, hvor placentomegali er et almindeligt rapporteret træk.12-14 præsentation er dog mere typisk i neonatal eller spædbarnsperiode. Spædbørn kan have klinisk tydeligt ødem eller mere subtile træk såsom dårlig fodring og sløvhed. Der kan være tilknyttede dysmorfe træk eller komorbiditeter såsom okulære abnormiteter, som kan antyde diagnosen. Almindelige fysiske abnormiteter forbundet med CNS er opsummeret i tabel 1.

tabel 1 CNS-genotyper og deres tilknyttede Funktioner17–21,23–26

indledende undersøgelser sigter mod at etablere den sandsynlige diagnose, udelukke vigtig sekundær årsag og identificere eventuelle komplikationer, der kan kræve øjeblikkelig behandling (tabel 2).

tabel 2 indledende undersøgelser, hvor der er mistanke om CNS

diagnosen af CNS er stærkt foreslået ved påvisning af massiv nefrotisk rækkevidde proteinuri. Selvom klassisk nefrotisk rækkevidde betragtes som > 200 mg/mmol, vil spædbørn med CNS ofte have proteinuri ti til hundrede gange større. Således kan måling af et urinprotein: kreatininforhold på en enkelt urinprøve være tegn på diagnosen.

traditionelt var diagnosen klinisk. Vedvarende nefrotisk rækkevidde proteinuri præsentere alderen mindre end 3 måneder, og i fravær af en tilsyneladende sekundær årsag (dvs.medfødt infektion) ville foreslå diagnosen. Histologisk bekræftelse enten ved perkutan nyrebiopsi eller ved undersøgelse af nefrektomimateriale ville derefter give en bekræftet diagnose.

histologisk er finsk type NS forbundet med udvidelse af mesangial matricen og hypercellularitet, der fører til progressiv glomerulosklerose. Mikrocystisk dilatation af de proksimale tubuli er en klassisk funktion. Der er fravær af immunkompleksaflejring på immunofluorescens.27

omvendt viser diffus mesangial sklerose mere typisk små kondenserede glomeruli med kollagenaflejring i mesangium, et træk fraværende i den finske type.28 immunofluorescens kan påvise mesangial IgM-og C3-deposition.

ved membranøs nefropati forårsager lokal inflammation en forøgelse af kapillærmembranens tykkelse. Aflejring af immunkomplekser med den tilhørende inflammation fører til podocyt effacement.

FSGS viser sklerose af segmenter af glomerulær tuft. Disse læsioner demonstreres bedst med PAS-og sølvmethenaminfarvning, der fremhæver den øgede kollagenaflejring. De vil ofte støde op til normale glomeruli, der fremhæver dens fokale natur.

imidlertid er foretagelsen af perkutan nyrebiopsi ikke uden risiko. Selvom det kan bekræfte tilstedeværelsen af histologiske træk, der er i overensstemmelse med en diagnose af CNS, er sammenhængen mellem mutationsanalyse og histologi mindre endelig end oprindeligt antaget. Medmindre der er betydelig diagnostisk usikkerhed, afventer genetisk analyse ofte mere forsigtig. Desuden udgør nefrektomi ofte en del af den efterfølgende behandling, hvilket giver et væld af histologisk væv til støtte for diagnosen senere.

genetiske analyser

fremkomsten af genetisk mutationsanalyse har ført til mere specifikke diagnoser af CNS. Det anerkendes i stigende grad, at det histologiske udseende muligvis ikke korrelerer så let med de genetiske fund.5,15,16,19

de fleste tilfælde af CNS er forårsaget af mutationer i fire bemærkelsesværdige gener; NPHS1, NPHS2, vægt1 og LAMB2.2,29 efterhånden som genetisk vurdering bliver lettere tilgængelig og ekspansiv, genkendes årsagsmutationer i andre gener i stigende grad f.eks.23,24 for eksempel havde en stor britisk pædiatrisk kohorte af steroidresistent nefrotisk syndrom, inklusive CNS-patienter, foretaget heleksomsekventering med fokus på 53 gener, der blev genkendt til at associere med NS. Identificeret flere nye sandsynlige patogene varianter i NPHS1 og NPHS2.17

NPHS1

NPHS1 koder for produktion af nephrin.16,30-32 Nephrin er den vigtigste strukturelle komponent i slidsmembranen, der er nøglen til dens integritet.31,33 Mutation i NPHS1 fører til et tab af nefrinekspression inden for SD. Dette tab af interaktion mellem de intracellulære komponenter i nephrin med podocin og andre intra-podocytprocesser fører til en reduktion i actinpolymerisation og tilsvarende ændring i fodprocesmorfologi og GBM-funktionalitet.16,34 fin-major (c.121delct; p.l41fs) og Fin-minor (c.3325c>T; p.R1109 gange) mutationer er årsagen til 98% af de nphs1-mutationer, der ses i den finske befolkning; imidlertid er andre mutationer mere udbredte i andre populationer med flere patogene mutationer i nephrin-genet, der nu er identificeret.30,35 i lighed med andre genetiske sygdomme, hvorved mutation kan påvirke proteinekspression, kan sværhedsgraden af CNS være forbundet med virkningen på nefrinekspression. Fravær af nephrin fører til CNS, mens ændret (men ikke fraværende) ekspression er forbundet med en alvorlig nefrose, der præsenterer ud over spædbarnet. Afbrydelse af nephrin-signalvejen på grund af sygdom eller skade fører til ændringer i actincytoskeletets morfologi med migration af sunde podocytter til at dække områder, hvor podocyttab er forekommet.36 mangel på nephrin og neph1 fører til en opregulering af andre intra-podocytfaktorer (podocin, NCK1/2 & CD2AP). Selvom mekanismen til denne opregulering ikke forstås fuldt ud, det føles at være som reaktion på den svigtende SD og den resulterende skade på podocytcytoskelettet.11

typisk vil spædbørn med NPHS1-mutation blive født i sen prematuritet (35-38 ugers drægtighed).37 gennem deres antenatale forløb kan ultralydsscanninger fremhæve en relativt stor placenta, og der kan være et forslag om trængsel, der begrænser bevægelse i utero. Dette kan føre til bøjningsdeformiteter i albuer, hofter og knæ og kan også have indflydelse på åndedrætsudviklingen.13,14 spædbørn kan også præsentere med en lille næse og lavt indstillede ører, og der er tegn på forsinket ossifikation med Gabende forreste og bageste fontaneller.

NPHS2

NPHS2 koder for podocin, et membranøst protein, der danner en forankrende hårnålestruktur mellem plasmamembranen og podocytens indre actincytoskelet.38 Podocin fremmer integrationen af nephrin i lipidflåderne i SD (24), med tab af denne signalering og integration, der fører til nefrotisk syndrom. Fænotypen har tendens til at være mindre aggressiv end dem, der stammer fra nphs1-mutationer. I det væsentlige er disse børn til stede i den tidlige barndom, men kan undgå påvisning indtil tidlig voksenalder.

vægt1

vægt1-genet blev oprindeligt identificeret i forbindelse med VVR-syndrom (Vilms tumor, Aniridier, genitourinary misdannelse og mental retardering).39,40 placeret på kromosom 11p13, vægt1 er et tumorundertrykkende gen, der er essentielt for normal gonadal og nyreudvikling, og senere i livet fremmer podocytstabilisering. VT1-mutation kan forekomme med tidlig debut NS i sammenhæng med Deny-Drash syndrom (DDS) (med underliggende diffus mesangial sklerose (DMS)) eller senere i livet, f.eks. Frasier syndrom. DDS forbundet med genotypiske hanner (46ksy) til stede med Vilms tumor, pseudohermafroditisme (dvs.fænotypisk kvindelig) og progressiv glomerulopati. De af den kvindelige genotype (46) er til stede med Vilms tumor og glomerulopati uden pseudohermaphroditism. Der er andre ufuldstændige former for den tilstand, der er til stede med DMS. I Frasier syndrom er de underliggende patologiske fund mere typisk af FSGS. Selvom det oprindeligt kun anses for at bidrage med 3% af CNS-tilfælde over hele verden, antyder finere værktøjer til genetisk diagnose et større bidrag. En nylig gennemgang af det britiske register identificerede VT1 som den næsthyppigste patogene genetiske variant hos børn under 2 år.15 patienter med vægt1-mutation kan have mindre symptomatisk nefrose med hensyn til ødem og hypoalbuminæmi, men er mere tilbøjelige til at have progressiv og hurtig reduktion i nyrefunktionen. VT1 er et meget stort gen, der delvis forklarer den meget brede vifte af kliniske fund forbundet med mutation.

LAMB2

i modsætning til de førnævnte mutationer, som alle påvirker podocyten direkte, påvirkes den glomerulære kældermembran af mutationer i LAMB2. Dette gen koder for laminin-kr2 et stort strukturelt protein, der tilvejebringer forankring inden for GBM til podocytter. At blive udtrykt i flere systemer fører mutation i LAMB2 til Pierson syndrom, der omfatter CNS, okulære manifestationer og neurologiske defekter hos børn.20 den renale fænotype af denne tilstand er variabel fra mild glomerulosklerose til diffus mesangial sygdom.41

sekundær CNS

udviklingen af nefrotisk range proteinuri i barndommen er sjælden, med de fleste tilfælde i den udviklede verden som følge af genetisk mutation, der fører til CNS. Imidlertid bør sekundær NS med en forudgående infektion overvejes og udelukkes.7,18,42 syfilis har oplevet en global genopblussen 43 og er impliceret i udviklingen af CNS med histologisk bevis for glomerulær immunaflejring, som kan demonstrere en antigendosiseffekt.44 passende antibiotikabehandling mod syfilis kan føre til opløsning af CNS (35).

medfødt toksoplasmoseinfektion er blevet identificeret som en årsag til nefrotisk syndrom.45 tilsvarende bør passende behandling føre til opløsning af nefrose.

Neonatal cytomegalovirus (CMV) – infektion er også blevet impliceret i nefrotisk syndrom, men om dette er årsagssammenhæng forbliver kontroversielt, da bevis for CMV-infektion er relativt almindelig, og CNS er meget sjælden.18,46,47 det er plausibelt, at CMV-infektioner repræsenterer et yderligere “hit” i en kompleks multifaktoriel tilstand.

den stigende tilgængelighed af mutationsanalyse og teknologi, der tillader forhør af flere relevante gener på en enkelt prøve, har ændret den diagnostiske vej for spædbørn med signifikant proteinuri. Den igangværende identifikation af nye mutationer har udviklet vores forståelse af patofysiologien af podocytopatier, inklusive CNS. Selvom individualiseret patientterapi baseret på mutationsanalyse stadig er uden for rammerne af de fleste tjenester, kan dette blive et opnåeligt mål i fremtiden.8

håndtering

det primære mål i håndtering af CNS i spædbarnet og det tidlige liv er optimering af ernæring og minimering af komplikationer for at opnå en tilstrækkelig vægt og højde til, at transplantationen kan fortsætte så hurtigt som muligt. Ernæringsstyring hos disse børn er ekstremt udfordrende, og mandater specialist diætetisk input tidligt. Disse patienter er i fare fra flere komorbiditeter, der kan påvirke deres langsigtede funktion og livskvalitet. Den lave forekomst af CNS har i det væsentlige udelukket randomiserede kontrollerede forsøg med ledelsesstrategier, selvom langsigtede registerdata, især fra Finland, har givet nogle beroligende resultatdata om, at disse børn kan have et fremragende syn.48-50 håndteringen af komplikationer kan bredt opdeles i dem, der er forbundet med den nefrotiske tilstand, dem, der stammer fra nedsat glomerulær filtreringshastighed (GFR), og dem, der er forbundet med komorbiditeter, f.eks. nethindeløsning i Pierson syndrom. Denne gennemgang vil fokusere på førstnævnte – udfordringerne ved at styre den nefrotiske tilstand og dens komplikationer hos unge spædbørn.

håndtering af ødem

kendetegnende for CNS er signifikant proteintab. Dette fører til problematisk ødem, protein underernæring og komplikationer i forbindelse med spild af specifikke proteiner, f. eks. immunoglobuliner. Hvad er den optimale strategi for at reducere proteintab? De to dominerende strategier i det sidste 25 år har været:

1. tidlig bilateral nefrektomi for at minimere proteintab, optimering af vækst og nyreerstatningsterapi
2. medicinsk behandling med ikke-steroid antiinflammatorisk (indomethacin) og angiotensin-konverterende hæmmer (ACEi) medicin, undertiden med ensidig nefrektomi.

Bilateral nefrektomi

på grund af den langt højere forekomst i Finland har mange aspekter af ledelsen været stærkt påvirket af de strategier og resultater, der er rapporteret der. Standardmetoden har været tidlig bilateral nefrektomi for at optimere væksten og tillade tidligere transplantation. Dette opnår en hurtig korrektion af proteinmangel, idet man undgår kravet om langvarig intravenøs albuminadministration og med forbedringer i livskvaliteten.3 ensidig nefrektomi har muligvis ikke så stor indflydelse på proteintab, der fører til dårligere vækst og løbende intravenøse albuminkrav. Uræmi og komplikationer såsom dyslipidæmi kan heller ikke løses ved denne mindre aggressive tilgang. Der er en foreslået sondring mellem børn med “alvorligt” proteintab, som skal gennemgå bilateral nefrektomi og mindre alvorlige former for sygdommen.3,51 resultater viste god vækst efter nefrektomi og progression til transplantation. Finske registerdata om resultater med nyresygdom i slutstadiet (ESRD) viser, at disse patienter ikke er dårligt stillede med hensyn til transplantatoverlevelse, samlet dødelighed eller udviklingsmæssig opnåelse sammenlignet med andre spædbørn med ESRD af andre årsager.18,48,52

efterfølgende arbejde af Holmberg et al foreslog bilateral nefrektomi som det bedste middel til at kontrollere proteinunderskud og opnå en stabil ernæringsplatform, hvorfra man kan gå videre til nyretransplantation.3 Nativ nefrektomi før transplantation hos en nefrotisk patient anbefales for at muliggøre genopretning af serumproteiner, hvilket fører til en reduceret komplikationsrate inklusive grafttrombose og intravaskulær udtømning. En nylig kohorte af nefrotiske patienter blev beskrevet under denne omstændighed, hvoraf 3 havde CNS, alle gennemgik bilateral nefrektomi; 2 synkron og 1 iscenesat før transplantation. Inden for denne kohorte blev ensidig nefrektomi rapporteret at medføre en 40% reduktion i proteinuri; dette var en blandet kohorte og kan derfor ikke generaliseres for CNS.53

ensidig nefrektomi

ensidig nefrektomi foreslås som et mindre aggressivt alternativ til bilateral nefrektomi. Flere case-serier har rapporteret reduktioner i byrden af albumininfusion og en positiv indvirkning på væksten. Yderligere kortsigtede vækstfordele set efter bilateral nefrektomi ser ud til at falde ud over et år efter intervention.54,55 rapporterede kohorter er heterogene, og individuelle resultatdata præsenteres ofte ikke. Det ville derfor være klogt i enhver fremtidig evaluering af ledelse i nefrotisk syndrom at inkludere genetiske variantdata for at gøre det muligt at skelne.56 dette er blevet gentaget i nyere arbejde.56-58

Dufek rapporterede om en heterogen kohorte på 80 patienter, hvor knap halvdelen af patientkohorten havde udført nefrektomier for at styre den brutto proteinuri forårsaget i denne tilstand.57 oprindeligt var der, når de blev gennemgået efter 12 måneder, en vægtfordel for dem, der fik nefrektomier, der var i overensstemmelse med de finske kohorter, hvilket førte til gavnlig vækst og optimerede betingelser for transplantation. Denne fordel gik imidlertid tabt i løbet af de efterfølgende 6 måneder, hvilket lægger vægt på argumentet for en mere konservativ tilgang. De rapporterer heller ingen stigning i komplikationerne af CNS mellem konservative eller nefrektomiserede patienter. Kohorten antyder dårlig sammenhæng mellem genotype og fænotype i CNS, et velkendt fund.4

det accepteres, at transplantation hos dem under 2 år medfører en signifikant stigning i sygelighed.49,59 dialyse medfører sin egen uafhængige sygelighed.60,61 det forekommer pragmatisk, hvor der ikke er den øgede risiko for, at en ledelsesstrategi for iscenesat nefrektomi giver CNS-patienter mulighed for at blive forvaltet, potentielt i deres hjemmemiljø med indenlandsk administration af albumin, så de kan vokse og undgå dialyse og muligheden for forebyggende transplantation.

da et stigende antal gener er impliceret i udviklingen af CNS, synes det klogt at overveje moderering af den finske tilgang, og om den gælder for alle CNS-genotyper.

Albuminudskiftning og medicinsk behandling

udviklingen af ødem er et centralt træk ved det nefrotiske syndrom. Hvorvidt den øgede interstitielle væske er sekundær til reduceret onkotisk tryk, hypotension og aktivering af renin-angiotensin-aldosteron – hypotesen om “underfill” eller natrium – og vandretention med intravaskulær ekspansion og overløb i interstitiet-hypotesen om “overløb” er grundpilleren i tidlig behandling infusion af human albuminopløsning med samtidig administration af loop-diuretika.42,57,58

hyppigheden af disse infusioner lægger en tung byrde på det berørte barns familie, mere hvis levering er påkrævet i en patientindstilling. Levering af IV albumin af familien i hjemmet kan afbøde nogle af disse problemer med livskvalitet uden en stigning i bivirkninger.62-64

bevidst reduktion i renal blodgennemstrømning ved hjælp af angiotensin-konverterende inhibitorer (ACEi) og prostaglandinhæmmere (BGB) såsom indomethacin fører til et reduceret proteintab ved at reducere intraglomerulært tryk og kan reducere antallet af krævede albumininfusioner.29,56,57,59,65 – 67 der er nogle beviser for, at brugen af ACEi alene er ineffektiv til at reducere niveauet af proteinuri.57,68 selvom brugen af amilorid til at begrænse natriumretention gennem ENAC-aktivering virker tilsvarende fysiologisk sund, anvendes den ikke rutinemæssigt. Amilorid er blevet undersøgt i forbindelse med loop-diuretika og har vist sig at have en additiv virkning.69,70

medicinsk behandling kan også omfatte forsøg med immunsuppressiv behandling. Standardhåndteringen af idiopatisk nefrotisk syndrom omfatter kortikosteroider og ofte efterfølgende calcineurinhæmmere, f.eks. cyclosporin.71 prækliniske modeller, der undersøger disse lægemidler, viser enten observerbare gavnlige virkninger på podocyten eller, i tilfælde af rituksimab, direkte binding til podocyten, som måske eller måske ikke er relateret til dens terapeutiske virkning i andre former for nefrotisk syndrom. Der findes litteratur om spædbørn med CNS testet på kortikosteroider, ciclosporin eller ciclosporin, under visse omstændigheder med tilsyneladende fordel.72-75 begrænsede patientantal gør det umuligt at definitivt bekræfte en klinisk effekt, og al immunmodulerende terapi bærer en bivirkningsprofil. Pragmatisk, hvis diagnosen er uklar udnyttelse af immunterapi, indtil en genetisk diagnose er stillet, er potentielt forsvarlig, men bør stoppes, hvis der ikke påvises nogen klinisk fordel.76

samlet set fortsætter to hovedstyringsstrategier. Bilateral nefrektomi, især hos dem med” alvorlig ” sygdom eller dem med signifikant malign risiko, dvs.vægt1-mutationer, med tidlig overvejelse af transplantation. Ensidig nefrektomi kombineret med medicinske anti-proteinuriske strategier, herunder ACEi og indomethacin, med optimeret understøttende nyrepleje.

andre komplikationer som følge af proteinuri

ernæring og vækst

udviklingen af proteinunderernæring er iboende for CNS. Inddragelse af en specialist pædiatrisk renal diætist i behandlingen af disse patienter er obligatorisk og bør ske, så snart diagnosen er mistænkt. En diæt med højt kalorieindhold og proteinindhold i kombination med væske-og saltrestriktion er hjørnestenene i ernæringsstyringen.3,14,18,29,58 regelmæssig diætetisk gennemgang, da nyrefunktionen falder, og graden af proteintab mindskes, er en hjørnesten i behandlingen. Tidlig overvejelse af supplerende fodring, dvs. nasogastrisk rør, gastrostomi for at give optimal ernæring fra de tidligste stadier er afgørende. Det primære endepunkt for disse patienter er at opnå en højde og vægt, hvor de kan transplanteres, hvilket minimerer deres sygelighed og dødelighed.

vaskulær adgang

langvarig central venøs adgang er ofte afgørende for sikker regelmæssig levering af IV-albumin i det markant proteinuriske Stadium. Tilstedeværelsen af et centralt venekateter har tilknyttede risici, herunder infektion, blødning, forskydning og behovet for anæstesi til indsættelse og fjernelse hos børn.77-79 den væsentligste risiko i denne særlige patientpopulation er trombose-kombinationen af at være relativt hyperkoagulerbar sekundær til proteinuri, og tilstedeværelsen af fremmed materiale i karrene giver en stærk impuls til trombusdannelse; en “forværret” blodprop.80,81 antikoagulationsbehandling bør overvejes, enten oral varfarin eller subkutan heparin med lav molekylvægt. Evidensgrundlaget for begge terapier findes ikke og kan styres af patient/familie præference. På grund af tab af anti-thrombin III i urinen kan den dosis, der kræves for at opnå tilfredsstillende profylaktiske antikoagulantkoncentrationer, være flere gange højere end i andre patientpopulationer.82

infektiv risiko

flere sygdomsfaktorer prædisponerer disse børn for en højere risiko for infektive komplikationer, herunder urintab af immunoglobuliner, krav til centralt venekateter og suboptimal ernæring. Administration af intravenøs immunoglobulin i CNS anbefales ikke, da intravaskulær persistens af det fremmede immunoglobulin er et spørgsmål om timer, hvilket ikke giver nogen signifikant fordel.83 profylakse mod indkapslede organismer tilvejebringes undertiden i form af regelmæssig phenoksymethylpenicillin (“Penicillin V”), selvom den kliniske fordel er usikker.58,84

tab af andre albuminbundne proteiner

urintab af thyroidbindende globulin fører til en funktionelt hypothyroid tilstand, der kræver thyroksinerstatningsterapi.85 Infantil hyperbilirubinæmi medfører en øget risiko for kernicterus på grund af et fraktioneret større frit bilirubin – sådanne spædbørn skal håndteres aggressivt med fototerapi, hvor diagnosen genkendes tidligt nok. Hyperlipidæmi og hypercholesterolæmi er almindelige (22) – brug af medicin til at sænke, såsom statiner, har endnu ikke en etableret rolle i CNS.

Transplantation

Transplantation er overvejende helbredende for de fleste tilfælde af medfødt nefrotisk syndrom.3,29,48,49,51,57,58,86,87 langsigtet transplantatoverlevelse er imidlertid afhængig af en række præ-og peri-transplantationsfaktorer, herunder tilstrækkelig vækst til at rumme et transplantat og meget tæt overvågning og styring i den tidlige posttransplantationsfase, især graft vaskulær thrombus.

levende donation fra en forælder indebærer at modtage et transplantat med heterosygositet for den forårsagende mutation (hvis identificeret). Selvom der er teoretiske bekymringer vedrørende dette, er der i praksis ingen tegn på dårligere graftresultat eller udvikling af sygdom “gentagelse” hos patienter, der får en levende relateret snarere end afdød donornyre.88 mere detaljeret donorgenetisk analyse foreslås i nphs2-mutation, da pr229k-varianten er relativt almindelig (~4% population) og er forbundet med NS hos voksne i sammensatte heterosygoter. I så fald bør donation fra en alternativ donor overvejes.

sygdom “gentagelse” efter transplantation er blevet rapporteret, selvom det i sandhed er udviklingen af en anden patofysiologi. En undergruppe af patienter med Fin-major-mutation, der mangler ekspression af normalt nephrin, udvikler et anti-nephrin-antistof, som kan forekomme med gentagelse af proteinuri hos den transplanterede patient.89 denne proces kan være hurtig efter transplantation.90 disse patienter responderer typisk på clearance af antistof med plasmaudveksling og anti-CD20-antistof (f.eks.

områder til fremtidig udvikling

tidligere podocytmodeller er blevet begrænset af fraværet af en virkelig repræsentativ in vitro spaltemembran. Nye teknikker i tredimensionelle cellekulturer og “organoid” udvikling holder løfte om løbende mekanistisk undersøgelse.91,92

efterhånden som vores forståelse af de genetiske permutationer forbundet med CNS udvikler sig, kan Oversættelse til skræddersyede behandlinger, der afspejler udviklingen i andre genetiske tilstande som cystisk fibrose og juvenil idiopatisk arthritis, forekomme. Som et eksempel har murine modeller af Pierson syndrom, der viser forstyrrelse af GBM, vist sig at kunne behandles med intravenøs human lm-521, hvilket fører til en reduktion i GBM-skade og efterfølgende proteintab.93