Défis diagnostiques et de prise en charge dans le Syndrome Néphrotique congénital

Introduction

Décrit pour la première fois par Gautier et Miville en 1942, le syndrome néphrotique congénital (SNC) est défini comme la triade de protéinurie de gamme néphrotique (> créatinine à 200 mg / mmol), d’hypoalbuminémie et d’œdème cliniquement détectable , survenant dans les trois premiers mois de la vie.1 C’est une entité distincte du syndrome néphrotique idiopathique de l’enfance. Le syndrome néphrotique congénital est le plus souvent génétique en étiologie, une minorité étant secondaire à des infections congénitales telles que la syphilis ou la toxoplasmose. L’hérédité est autosomique récessive, avec une incidence de 1 à 3 pour 100 000 naissances vivantes. Les mutations de NPHS1 sont la cause la plus fréquente et sont particulièrement répandues en Finlande (SNC “de type finlandais”) où l’incidence du SNC s’élève à 1 sur 10 000.

Le SNC était historiquement défini par son aspect histopathologique, avec cinq motifs discrets décrits; Type finlandais, Sclérose mésangiale diffuse (SMD), Glomérulosclérose segmentaire focale (FSGS), glomérulopathie membraneuse et maladie à changement minimal.2-7 Les outils diagnostiques et mécanistes émergents remettent en question ces distinctions.8 L’étendue croissante et l’accessibilité des analyses génétiques ont démontré que la corrélation génotype-phénotype n’est pas aussi stricte qu’on le croyait.

Cette revue examinera comment la voie diagnostique des enfants atteints du SNC a changé et résumera certains des gènes les plus fréquemment reconnus dans lesquels des mutations peuvent provoquer un phénotype du SNC. Il reste une dichotomie dans la prise en charge entre néphrectomie bilatérale et néphrectomie unilatérale; les arguments en faveur des deux sont comparés, en tenant compte d’autres approches de prise en charge. Les défis communs dans la prise en charge de ces enfants sont également brièvement résumés, se terminant par de nouvelles approches actuellement à l’étude dans l’environnement préclinique.

Physiopathologie de base

La filtration par le glomérule est réalisée par une unité structurale, l’unité de filtration glomérulaire (GFU), qui constitue l’agencement architectural de l’endothélium capillaire, de la membrane basale glomérulaire (GBM) et du podocyte. Les podocytes sont des cellules hautement différenciées comprenant un corps cellulaire, des processus majeurs et des processus du pied. Ces processus du pied sont essentiels à l’intégrité du diaphragme fendu (SD), une jonction intercellulaire hautement spécialisée entre les podocytes. La perturbation de ces diaphragmes fendus est fortement associée à une protéinurie et à une maladie glomérulaire. Presque exclusivement, les causes monogènes du syndrome néphrotique congénital sont liées à des mutations au sein de gènes pertinents pour le podocyte et l’intégrité structurelle de la GFU.

Bien que l’effacement du processus du pied soit généralement associé à une protéinurie importante, il existe des situations cliniques où cette association n’est pas vraie. L’effacement a été attribué au développement de lamellipodes, des protubérances épaisses du composant du processus du pied du podocyte.9,10 Suvanto et al ont démontré une expression réduite des protéines du diaphragme fendu dans les reins du SNC par rapport aux témoins, bien que l’expression des protéines cytosoliques ait été préservée.11

Présentation clinique

Le diagnostic de SNC peut être suspecté anténatalement, la placentomégalie étant une caractéristique fréquemment rapportée.12-14 Cependant, la présentation est plus généralement au cours de la période néonatale ou infantile. Les nourrissons peuvent présenter un œdème cliniquement évident ou des caractéristiques plus subtiles telles qu’une mauvaise alimentation et une léthargie. Il peut y avoir des caractéristiques dysmorphiques associées ou des comorbidités telles que des anomalies oculaires qui peuvent suggérer le diagnostic. Les anomalies physiques courantes associées au SNC sont résumées dans le tableau 1.

Tableau 1 Génotypes du SNC et leurs Caractéristiques Associées17–21,23–26

Les premières investigations visent à établir le diagnostic probable, à exclure une cause secondaire importante et à identifier toute complication pouvant nécessiter une prise en charge immédiate (tableau 2).

Tableau 2 Enquêtes Préliminaires En Cas de Suspicion de SNC

Le diagnostic du SNC est fortement suggéré par la détection d’une protéinurie massive de la gamme néphrotique. Bien que la gamme néphrotique classique soit considérée comme > 200 mg / mmol, les nourrissons atteints de SNC présentent souvent une protéinurie dix à cent fois plus grande. Ainsi, la mesure d’un rapport protéine urinaire / créatinine sur un seul échantillon d’urine peut être indicative du diagnostic.

Traditionnellement, le diagnostic était clinique. Une protéinurie néphrotique persistante présentant un âge inférieur à 3 mois et en l’absence d’une cause secondaire apparente (infection congénitale) suggérerait le diagnostic. Une confirmation histologique soit par biopsie rénale percutanée, soit par examen du matériel de néphrectomie conférerait alors un diagnostic confirmé.

Histologiquement, la NS de type finlandais est associée à une expansion de la matrice mésangiale et à une hypercellularité conduisant à une glomérulosclérose progressive. La dilatation microcystique des tubules proximaux est une caractéristique classique. Il y a une absence de dépôt de complexe immunitaire sur l’immunofluorescence.27

Inversement, la sclérose mésangiale diffuse présente plus généralement de petits glomérules condensés avec dépôt de collagène dans le mésangium, une caractéristique absente chez le type finlandais.28 L’immunofluorescence peut mettre en évidence un dépôt d’IgM et de C3 mésangiaux.

Dans la néphropathie membraneuse, une inflammation localisée provoque une augmentation de l’épaisseur de la membrane capillaire. Le dépôt de complexes immuns avec l’inflammation associée entraîne l’effacement des podocytes.

FSGS montre une sclérose des segments de la touffe glomérulaire. Ces lésions sont mieux démontrées avec des taches de PAS et d’argent-méthénamine mettant en évidence l’augmentation du dépôt de collagène. Ils vont souvent buter sur des glomérules normaux soulignant sa nature focale.

Cependant, la réalisation d’une biopsie rénale percutanée n’est pas sans risque. Bien qu’elle puisse confirmer la présence de caractéristiques histologiques compatibles avec un diagnostic du SNC, la corrélation entre l’analyse mutationnelle et l’histologie est moins définitive qu’on ne le croyait initialement. À moins d’une incertitude diagnostique importante, il est souvent plus prudent d’attendre une analyse génétique. De plus, la néphrectomie fait souvent partie de la prise en charge ultérieure, fournissant une multitude de tissus histologiques pour soutenir le diagnostic plus tard.

Analyses génétiques

L’avènement de l’analyse génétique mutationnelle a conduit à des diagnostics plus spécifiques du SNC. Il est de plus en plus reconnu que l’aspect histologique peut ne pas être aussi facilement corrélé avec les résultats génétiques.5,15,16,19

La majorité des cas de SNC sont causés par des mutations dans quatre gènes notables; NPHS1, NPHS2, WT1 et LAMB2.2,29 Cependant, à mesure que l’évaluation génétique devient plus facilement accessible et plus large, les mutations responsables dans d’autres gènes sont de plus en plus reconnues, par exemple PMM2, PODXL.23,24 Par exemple, une grande cohorte pédiatrique britannique de syndrome néphrotique résistant aux stéroïdes, y compris des patients atteints du SNC, a entrepris un séquençage de l’exome entier, en se concentrant sur 53 gènes reconnus pour s’associer à la NS. A identifié plusieurs nouveaux variants pathogènes probables dans les codes NPHS1 et NPHS2.17

NPHS1

NPHS1 pour la production de néphrine.La néphrine 16,30-32 est le composant structurel majeur du diaphragme fendu, étant la clé de son intégrité.La mutation 31,33 dans NPHS1 entraîne une perte d’expression de la néphrine dans le SD. Cette perte d’interaction entre les composants intracellulaires de la néphrine avec la podocine et d’autres processus intra-podocytaires entraîne une réduction de la polymérisation de l’actine et une modification correspondante de la morphologie du processus du pied et de la fonctionnalité de la GBM.16,34 mutations Fin-majeur (c. 121delCT; p. L41fs) et Fin-mineur (c. 3325C > T; p. R1109X) sont à l’origine de 98 % des mutations NPHS1 observées dans la population finlandaise; cependant, d’autres mutations sont plus répandues dans d’autres populations avec des mutations pathogènes multiples dans le gène de la néphrine maintenant identifiées.30,35 Comme pour d’autres maladies génétiques où la mutation peut affecter l’expression des protéines, la sévérité du SNC peut être associée à l’impact sur l’expression de la néphrine. L’absence de néphrine conduit au SNC, tandis qu’une expression altérée (mais non absente) est associée à une néphrose sévère se présentant au-delà de la petite enfance. La perturbation de la voie de signalisation de la néphrine, due à une maladie ou à une blessure, entraîne des modifications de la morphologie du cytosquelette d’actine avec migration de podocytes sains pour couvrir les zones où la perte de podocytes s’est produite.36 Une carence en néphrine et en néph1 entraîne une régulation à la hausse d’autres facteurs intra-podocytaires (podocine, NCK1/2 & CD2AP). Bien que le mécanisme de cette régulation à la hausse ne soit pas entièrement compris, on pense qu’il est en réponse à l’échec de la SD et aux dommages qui en résultent au cytosquelette du podocyte.11

Typiquement, les nourrissons porteurs de la mutation NPHS1 naîtront en fin de prématurité (35 à 38 semaines de gestation).37 Au cours de leur parcours prénatal, les échographies peuvent mettre en évidence un placenta relativement grand et il peut y avoir une suggestion d’encombrement, de restriction des mouvements in utero. Cela peut entraîner des déformations en flexion des coudes, des hanches et des genoux, et peut également avoir un impact sur le développement respiratoire.13,14 Les nourrissons peuvent également se présenter avec un petit nez et des oreilles basses, et il existe des preuves d’ossification retardée avec des fontanelles antérieures et postérieures béantes.

NPHS2

NPHS2 code pour la podocine, une protéine membraneuse qui forme une structure en épingle à cheveux d’ancrage entre la membrane plasmique et le cytosquelette d’actine interne du podocyte.38 La podocine favorise l’intégration de la néphrine dans les radeaux lipidiques du SD (24), la perte de cette signalisation et l’intégration conduisant au syndrome néphrotique. Le phénotype a tendance à être moins agressif que ceux résultant de mutations NPHS1. Dans l’ensemble, ces enfants sont présents dans la petite enfance mais peuvent éviter la détection jusqu’au début de l’âge adulte.

WT1

Le gène WT1 a été initialement identifié en conjonction avec le syndrome de WAGR (tumeur de Wilm, Aniridie, malformation génito-urinaire et retard mental).39,40 Situé sur le chromosome 11p13, WT1 est un gène suppresseur de tumeur essentiel au développement normal des gonades et des reins et, plus tard dans la vie, favorise la stabilisation des podocytes. La mutation WT1 peut se présenter avec une NS précoce dans le contexte du syndrome de Deny-Drash (DDS) (avec sclérose mésangiale diffuse sous-jacente (DMS)) ou plus tard dans la vie, par exemple le syndrome de Frasier. Les DDS associés aux mâles génotypiques (46XY) présentent une tumeur de Wilm, un pseudohermaphrodisme (c.-à-d. phénotypiquement féminin) et une glomérulopathie progressive. Celles du génotype femelle (46XX) présentent une tumeur de Wilm et une glomérulopathie sans pseudohermaphrodisme. Il existe d’autres formes incomplètes de la condition qui se présentent avec le SMD. Dans le syndrome de Frasier, les résultats pathologiques sous-jacents sont plus généralement des FSG. Bien qu’initialement considérés comme contribuant à seulement 3% des cas de SNC dans le monde, des outils plus fins pour le diagnostic génétique suggèrent une contribution plus importante. Un examen récent du registre britannique a identifié WT1 comme la deuxième variante génétique pathogène la plus courante chez les enfants âgés de moins de 2 ans.15 Les patients avec mutation WT1 peuvent présenter une néphrose moins symptomatique en termes d’œdème et d’hypoalbuminémie, mais sont plus susceptibles de présenter une réduction progressive et rapide de la fonction rénale. WT1 est un gène de très grande taille, ce qui explique en partie le très large éventail de résultats cliniques associés à la mutation.

LAMB2

Contrairement aux mutations susmentionnées qui affectent toutes directement le podocyte, la membrane basale glomérulaire est affectée par des mutations de LAMB2. Ce gène code pour la laminine-β2, une protéine structurale majeure assurant l’ancrage dans le GBM aux podocytes. S’exprimant dans plusieurs systèmes, la mutation de LAMB2 conduit au syndrome de Pierson, comprenant le SNC, les manifestations oculaires et les anomalies neurologiques chez l’enfant.20 Le phénotype rénal de cette affection varie de la glomérulosclérose légère à la maladie mésangiale diffuse.41

SNC secondaire

Le développement d’une protéinurie néphrotique dans l’enfance est rare, la plupart des cas dans le monde développé résultant d’une mutation génétique conduisant au SNC. Cependant, les NS secondaires avec une infection antérieure doivent être considérées et exclues.7,18,42 La syphilis a connu une résurgence mondiale43 et est impliquée dans le développement du SNC, avec des preuves histologiques de dépôt immunitaire glomérulaire qui peuvent démontrer un effet de dose d’antigène.44 Un traitement antibiotique approprié contre la syphilis peut conduire à une résolution du SNC (35).

L’infection à toxoplasmose congénitale a été identifiée comme une cause du syndrome néphrotique.45 De même, un traitement approprié devrait conduire à la résolution de la néphrose.

L’infection néonatale à cytomégalovirus (CMV) a également été impliquée dans le syndrome néphrotique, bien que la question de savoir si cela est causal reste controversée étant donné que les preuves d’infection à CMV sont relativement fréquentes et que le SNC est très rare.18,46,47 Il est plausible que les infections à CMV représentent un autre “coup” dans une condition multifactorielle complexe.

La disponibilité croissante de l’analyse mutationnelle et de la technologie permettant l’interrogation de plusieurs gènes pertinents sur un seul échantillon a modifié la voie diagnostique des nourrissons atteints de protéinurie significative. L’identification continue de nouvelles mutations a fait progresser notre compréhension de la physiopathologie des podocytopathies, y compris le SNC. Bien que la thérapie individualisée du patient basée sur l’analyse mutationnelle reste en dehors du champ d’application de la plupart des services, cela pourrait devenir un objectif réalisable à l’avenir.8

Prise en charge

L’objectif principal de la prise en charge du SNC en bas âge et au début de la vie est l’optimisation de la nutrition et la minimisation des complications, afin d’atteindre un poids et une taille adéquats pour que la transplantation puisse se dérouler le plus rapidement possible. La gestion nutritionnelle chez ces enfants est extrêmement difficile et nécessite une contribution diététique spécialisée dès le début. Ces patients sont à risque de plusieurs comorbidités qui peuvent avoir un impact sur leur fonctionnement à long terme et leur qualité de vie. La faible incidence du SNC a essentiellement empêché les essais contrôlés randomisés de stratégies de gestion, bien que les données de registre à long terme, en particulier en Finlande, aient fourni des données de résultats rassurantes selon lesquelles ces enfants peuvent avoir d’excellentes perspectives.48-50 La prise en charge des complications peut être largement divisée en celles associées à l’état néphrotique, celles résultant d’une altération du taux de filtration glomérulaire (DFG) et celles associées à des comorbidités, par exemple un décollement de la rétine dans le syndrome de Pierson. Cette revue se concentrera sur le premier – les défis de la gestion de l’état néphrotique et de ses complications chez les jeunes nourrissons.

Gestion de l’œdème

La caractéristique du SNC est une perte importante de protéines. Cela entraîne un œdème problématique, une malnutrition protéique et des complications liées au gaspillage de protéines spécifiques, par ex. immunoglobulines. Quelle est la stratégie optimale pour réduire la perte de protéines? Les deux stratégies prédominantes au cours des 25 dernières années ont été:

1. Néphrectomie bilatérale précoce pour minimiser la perte de protéines, optimisation de la croissance et traitement de remplacement rénal
2. Prise en charge médicale avec un anti-inflammatoire non stéroïdien (indométacine) et un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC), parfois avec une néphrectomie unilatérale.

Néphrectomie bilatérale

En raison de l’incidence beaucoup plus élevée en Finlande, de nombreux aspects de la prise en charge ont été fortement influencés par les stratégies et les résultats qui y sont rapportés. L’approche standard a été la néphrectomie bilatérale précoce pour optimiser la croissance et permettre une transplantation plus précoce. Cela permet de corriger rapidement la carence en protéines, en évitant l’administration intraveineuse d’albumine à long terme et en améliorant les mesures de qualité de vie.3 La néphrectomie unilatérale peut ne pas avoir autant d’impact sur la perte de protéines, entraînant une croissance plus faible et des besoins permanents en albumine intraveineuse. L’urémie et les complications telles que la dyslipidémie peuvent également ne pas être traitées par cette approche moins agressive. Il existe une distinction suggérée entre les enfants présentant une perte de protéines “sévère”, qui devraient subir une néphrectomie bilatérale, et les formes moins graves de la maladie.3,51 Résultats ont montré une bonne croissance après la néphrectomie et la progression vers la transplantation. Les données du registre finlandais sur les résultats de l’insuffisance rénale terminale (IRT) montrent que ces patients ne sont pas désavantagés en termes de survie du greffon, de mortalité globale ou de développement par rapport à d’autres nourrissons atteints d’IRT d’autres causes.18,48,52

Les travaux ultérieurs de Holmberg et al ont proposé la néphrectomie bilatérale comme le meilleur moyen de contrôler le déficit protéique et d’atteindre une plate-forme nutritionnelle stable à partir de laquelle progresser vers la transplantation rénale.3 Une néphrectomie native avant la transplantation chez un patient néphrotique est recommandée pour permettre la récupération des protéines sériques, ce qui entraîne une réduction du taux de complication, notamment une thrombose du greffon et une déplétion intravasculaire. Une cohorte récente de patients néphrotiques a été décrite dans cette circonstance, dont 3 avaient un SNC, tous subissant une néphrectomie bilatérale; 2 synchrones et 1 échelonnée avant la greffe. Au sein de cette cohorte, la néphrectomie unilatérale a entraîné une réduction de 40% de la protéinurie; il s’agissait d’une cohorte mixte et pourrait donc ne pas être généralisable au SNC.53

Néphrectomie unilatérale

La néphrectomie unilatérale est proposée comme alternative moins agressive à la néphrectomie bilatérale. Plusieurs séries de cas ont fait état d’une réduction de la charge de perfusion d’albumine et d’un impact positif sur la croissance. Les avantages supplémentaires de croissance à court terme observés après une néphrectomie bilatérale semblent diminuer au-delà d’un an après l’intervention.54,55 cohortes signalées sont hétérogènes et les données sur les résultats individuels ne sont souvent pas présentées. Il serait donc prudent, dans toute évaluation future de la prise en charge du syndrome néphrotique, d’inclure des données sur les variantes génétiques pour permettre des distinctions.56 Cela a été reproduit dans des travaux plus récents.56-58

Dufek a rapporté une cohorte hétérogène de 80 patients, chez qui un peu moins de la moitié de la cohorte de patients avait des néphrectomies réalisées pour gérer la protéinurie brute causée dans cette condition.57 Au départ, une fois examiné à 12 mois, il y avait un avantage de poids pour les personnes recevant des néphrectomies compatible avec les cohortes finlandaises conduisant à une croissance bénéfique et à des conditions optimisées pour la transplantation. Cependant, cet avantage a été perdu au cours des 6 mois suivants, ce qui ajoute du poids à l’argument en faveur d’une approche plus conservatrice. Ils ne rapportent également aucune augmentation des complications du SNC chez les patients conservateurs ou néphrectomisés. La cohorte suggère une faible corrélation entre le génotype et le phénotype dans le SNC, une découverte familière.4

Il est admis que la transplantation chez les moins de 2 ans entraîne une augmentation significative de la morbidité.49,59 La dialyse entraîne sa propre morbidité indépendante.60,61 Il semblerait pragmatique lorsqu’il n’y a pas de risque accru de Wilm (WT1) qu’une stratégie de prise en charge de la néphrectomie par étapes donne aux patients atteints du SNC la possibilité d’être pris en charge, potentiellement dans leur environnement familial avec administration domestique d’albumine, leur permettant de se développer et d’éviter la dialyse, et la possibilité d’une transplantation préventive.

Comme un nombre croissant de gènes sont impliqués dans le développement du SNC, il semble prudent d’envisager une modération de l’approche finlandaise et de déterminer si elle est applicable à tous les génotypes du SNC.

Remplacement de l’albumine et prise en charge médicale

Le développement d’un œdème est une caractéristique essentielle du syndrome néphrotique. Que l’augmentation du liquide interstitiel soit secondaire à une réduction de la pression oncotique, de l’hypotension et de l’activation de la rénine-angiotensine-aldostérone – l’hypothèse du “sous–remplissage” ou de la rétention de sodium et d’eau avec expansion intravasculaire et débordement dans l’interstitium – l’hypothèse du “débordement”, le pilier de la prise en charge précoce est la perfusion d’une solution d’albumine humaine avec la co-administration de diurétiques de l’anse.42,57,58

La fréquence de ces perfusions impose un lourd fardeau à la famille de l’enfant affecté, d’autant plus si l’accouchement est nécessaire en milieu hospitalier. L’administration d’albumine intraveineuse par la famille à la maison peut atténuer certains de ces problèmes de qualité de vie, sans augmentation des événements indésirables.62-64

La réduction délibérée du flux sanguin rénal à l’aide d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) et d’inhibiteurs de la prostaglandine (IGp) tels que l’indométacine entraîne une perte de protéines réduite en réduisant la pression intraglomérulaire et peut réduire le nombre de perfusions d’albumine requises.29,56,57,59,65 – 67 Certaines preuves suggèrent que l’utilisation de l’IEC seul est inefficace pour réduire le niveau de protéinurie.57,68 Bien que l’utilisation de l’amiloride pour limiter la rétention de sodium par l’activation de l’ENaC semble physiologiquement saine, elle n’est pas utilisée de manière routinière. L’amiloride a été étudié en association avec des diurétiques de l’anse et a montré un effet additif.69,70

La prise en charge médicale peut également inclure des essais de traitement immunosuppresseur. La prise en charge standard du syndrome néphrotique idiopathique comprend des corticostéroïdes et souvent par la suite des inhibiteurs de la calcineurine, par exemple la cyclosporine.71 Les modèles précliniques qui étudient ces médicaments démontrent soit des effets bénéfiques observables sur le podocyte, soit, dans le cas du rituximab, une liaison directe au podocyte qui peut ou non être liée à son effet thérapeutique dans d’autres formes de syndrome néphrotique. Il existe des publications sur des nourrissons atteints de SNC testés sur des corticostéroïdes, de la cyclosporine ou du rituximab, dans certaines circonstances, avec un bénéfice apparent.72-75 Un nombre limité de patients rend impossible la confirmation définitive d’un effet clinique, et toute thérapie immunomodulatrice comporte un profil d’événement indésirable. Pragmatiquement, si le diagnostic n’est pas clair, l’utilisation de l’immunothérapie jusqu’à ce qu’un diagnostic génétique soit posé est potentiellement justifiable, mais doit être arrêtée si aucun bénéfice clinique n’est démontré.76

Dans l’ensemble, deux stratégies de gestion principales persistent. Néphrectomie bilatérale, en particulier chez les personnes atteintes d’une maladie “grave” ou présentant un risque malin important, c’est-à-dire des mutations WT1, avec prise en compte précoce de la transplantation. Néphrectomie unilatérale associée à des stratégies anti-protéinuriques médicales incluant l’IEC et l’indométacine, avec une prise en charge rénale de soutien optimisée.

Autres Complications Découlant de la Protéinurie

Nutrition et croissance

Le développement de la malnutrition protéique est intrinsèque au SNC. L’intervention d’un diététicien rénal pédiatrique spécialisé dans la prise en charge de ces patients est obligatoire et doit intervenir dès que le diagnostic est suspecté. Un régime riche en calories et en protéines associé à une restriction des fluides et du sel sont les pierres angulaires de la gestion nutritionnelle.3,14,18,29,58 Un examen diététique régulier à mesure que la fonction rénale diminue et que le degré de perte de protéines diminue est une pierre angulaire de la prise en charge. La prise en compte précoce d’une alimentation complémentaire, c’est-à-dire une gastrostomie par sonde nasogastrique, pour fournir une nutrition optimale dès les premiers stades est vitale. Le critère d’évaluation principal pour ces patients est d’atteindre une taille et un poids auxquels ils peuvent être transplantés, en minimisant leur morbidité et leur mortalité.

Accès vasculaire

Un accès veineux central à long terme est souvent essentiel pour l’administration régulière et sécurisée d’albumine IV au stade nettement protéinurique. La présence d’un cathéter veineux central présente des risques associés, notamment une infection, des saignements, un déplacement et la nécessité d’une anesthésie pour l’insertion et l’ablation chez les enfants.77-79 Le risque le plus important dans cette population de patients particulière est la thrombose – la combinaison d’une hypercoagulabilité relativement secondaire à la protéinurie et de la présence de corps étrangers dans les vaisseaux donne une forte impulsion à la formation de thrombus; un caillot “aggravé”.80,81 Un traitement anticoagulant doit être envisagé, soit de la warfarine orale, soit de l’héparine sous-cutanée de bas poids moléculaire. La base de données probantes de préférence pour l’une ou l’autre thérapie n’existe pas et peut être guidée par la préférence du patient / de la famille. En raison de la perte d’anti-thrombine III dans les urines, la dose requise pour obtenir des concentrations d’anticoagulants prophylactiques satisfaisantes peut être plusieurs fois plus élevée que dans d’autres populations de patients.82

Risque infectieux

Plusieurs facteurs de la maladie prédisposent ces enfants à un risque plus élevé de complications infectieuses, notamment la perte urinaire d’immunoglobulines, l’exigence d’un cathéter veineux central et une nutrition sous-optimale. L’administration d’immunoglobulines intraveineuses dans le SNC n’est pas recommandée car la persistance intravasculaire de l’immunoglobuline étrangère est une question d’heures, n’offrant aucun avantage significatif.83 La prophylaxie contre les organismes encapsulés est parfois fournie sous forme de phénoxyméthylpénicilline régulière (“pénicilline V”) bien que le bénéfice clinique soit incertain.58,84

Perte d’autres protéines liées à l’albumine

La perte urinaire de globuline se liant à la thyroïde conduit à un état hypothyroïdien fonctionnel nécessitant un traitement de remplacement de la thyroxine.85 L’hyperbilirubinémie infantile comporte un risque accru de kernicterus en raison d’une bilirubine libre fractionnellement plus élevée – ces nourrissons doivent être pris en charge de manière agressive par photothérapie lorsque le diagnostic est reconnu suffisamment tôt. L’hyperlipidémie et l’hypercholestérolémie sont fréquentes (22) – l’utilisation de médicaments pour réduire, tels que les statines, n’a pas encore de rôle établi dans le SNC.

Transplantation

La transplantation est principalement curative pour la majorité des cas de syndrome néphrotique congénital.3,29,48,49,51,57,58,86,87 La survie à long terme du greffon dépend cependant d’un certain nombre de facteurs pré et péri-greffés, notamment une croissance adéquate pour accueillir un greffon et une surveillance et une gestion très étroites au début de la phase post-greffe, en particulier le thrombus vasculaire greffé.

Le don lié au vivant d’un parent implique la réception d’un greffon avec hétérozygotie pour la mutation causale (si elle est identifiée). Bien qu’il y ait des préoccupations théoriques à ce sujet, dans la pratique, il n’y a aucune preuve d’un résultat de greffe moins bon ou du développement d’une “récurrence” de la maladie chez les patients recevant un rein de donneur vivant plutôt que décédé.88 Une analyse génétique plus détaillée des donneurs est suggérée dans la mutation NPHS2, car la variante pR229Q est relativement courante (~4% de la population) et est associée à une NS chez l’adulte chez les hétérozygotes composés. Dans ce cas, un don d’un autre donneur doit être envisagé.

Une “récurrence” de la maladie après une greffe a été rapportée, bien qu’en vérité il s’agisse du développement d’une physiopathologie différente. Un sous-ensemble de patients présentant une mutation Fin-majeure qui n’expriment pas la néphrine normale développe un anticorps anti-néphrine qui peut présenter une récidive de protéinurie chez le patient transplanté.89 Ce processus peut être rapide après la transplantation.90 Ces patients répondent généralement à la clairance de l’anticorps par échange plasmatique et anticorps anti-CD20 (par exemple, rituximab).

Zones de développement futur

Les modèles précédents de podocytes ont été limités par l’absence d’un diaphragme à fente in vitro vraiment représentatif. De nouvelles techniques de cultures cellulaires tridimensionnelles et de développement “organoïde” sont prometteuses pour les recherches mécanistiques en cours.91,92

Au fur et à mesure que notre compréhension des permutations génétiques associées au SNC se développe, une traduction en traitements adaptés reflétant l’évolution d’autres maladies génétiques telles que la fibrose kystique et l’arthrite juvénile idiopathique peut se produire. À titre d’exemple, il a été démontré que les modèles murins du syndrome de Pierson montrant une perturbation du GBM se prêtaient à un traitement par LM-521 humain intraveineux conduisant à une réduction des dommages au GBM et à une perte de protéines subséquente.93