diagnostiska och Hanteringsutmaningar vid medfödd nefrotiskt syndrom

introduktion

först beskrivet av Gautier och Miville 1942 definieras medfödd nefrotiskt syndrom (CNS) som triaden av nefrotiskt intervall proteinuri (>200 mg/mmol kreatinin), hypoalbuminemi och kliniskt detekterbart ödem, som uppträder under de första tre månaderna av livet.1 Det är en separat enhet från idiopatisk barndom nefrotiskt syndrom. Medfödd nefrotiskt syndrom är oftast genetiskt i etiologi, med en minoritet som är sekundär till medfödda infektioner såsom syfilis eller toxoplasmos. Arv är autosomalt recessivt, med en förekomst av 1-3 per 100 000 levande födda. Mutationer i NPHS1 är den vanligaste orsaken och är särskilt vanliga i Finland (“finsk typ” CNS) där förekomsten av CNS stiger till 1 av 10 000.

CNS definierades historiskt av histopatologiskt utseende, med fem diskreta mönster beskrivna; Finsk typ, diffus mesangial skleros (DMS), fokal Segmental glomeruloskleros (FSGS), membranös glomerulopati och minimal förändringssjukdom.2-7 nya diagnostiska och mekanistiska verktyg utmanar dessa skillnader.8 det ökande utbudet och tillgängligheten av genetiska analyser har visat att korrelationen mellan genotyp och fenotyp inte är så strikt som en gång trodde.

denna översyn kommer att diskutera hur diagnosvägen för barn med CNS har förändrats och sammanfatta några av de oftare erkända generna där mutationer kan orsaka en CNS-fenotyp. Det finns fortfarande en dikotomi i ledningen mellan bilateral kontra ensidig nefrektomi; argumenten för båda jämförs med hänsyn till andra hanteringsmetoder. Vanliga utmaningar i hanteringen av dessa barn sammanfattas också kortfattat och slutar med nya tillvägagångssätt som för närvarande undersöks i den prekliniska miljön.

grundläggande patofysiologi

filtrering av glomerulus utförs av en strukturell enhet, glomerulär filtreringsenhet (GFU), som utgör det arkitektoniska arrangemanget av kapillärendotelet, det glomerulära källarmembranet (GBM) och podocyten. Podocyter är mycket differentierade celler som innefattar en cellkropp, huvudprocesser och fotprocesser. Dessa fotprocesser är avgörande för integriteten hos slitsmembranet (SD), en högspecialiserad intercellulär korsning mellan podocyter. Störning av dessa slitsmembran är starkt associerad med proteinuri och glomerulär sjukdom. Nästan uteslutande är monogena orsaker till medfödd nefrotiskt syndrom relaterade till mutationer inom gener som är relevanta för GFU: s podocyt och strukturella integritet.

även om foot process effacement vanligtvis är associerad med signifikant proteinuri, finns det kliniska situationer där denna förening inte stämmer. Effacement har tillskrivits utvecklingen av lamellipodia, tjocka utsprång från fotprocesskomponenten i podocyten.9,10 Suvanto et al visade minskat uttryck av slitsmembranproteiner i CNS-njurar jämfört med kontroller, även om uttryck av cytosoliska proteiner bevarades.11

klinisk Presentation

diagnosen CNS kan misstänkas antenatalt, med placentomegali som en vanligt rapporterad funktion.12-14 presentationen är dock mer typiskt i neonatal eller spädbarnsperiod. Spädbarn kan uppvisa kliniskt uppenbart ödem eller mer subtila egenskaper som dålig utfodring och slöhet. Det kan finnas associerade dysmorfa Egenskaper eller komorbiditeter såsom okulära abnormiteter som kan föreslå diagnosen. Vanliga fysiska avvikelser associerade med CNS sammanfattas i Tabell 1.

Tabell 1 CNS-genotyper och deras tillhörande Funktioner17–21,23–26

inledande undersökningar syftar till att fastställa den troliga diagnosen, utesluta viktig sekundär orsak och identifiera eventuella komplikationer som kan kräva omedelbar hantering (Tabell 2).

Tabell 2 preliminära undersökningar där CNS misstänks

diagnosen av CNS föreslås starkt av detektering av massiv nefrotisk proteinuri. Även om klassiskt nefrotiskt intervall betraktas som > 200 mg/mmol, kommer spädbarn med CNS ofta att ha proteinuri tio till hundra gånger större. Således kan mätningen av ett urinprotein: kreatininförhållande på ett enda urinprov vara en indikation på diagnosen.

traditionellt var diagnosen klinisk. Ihållande nefrotiskt intervall proteinuri som är yngre än 3 månader och i frånvaro av en uppenbar sekundär orsak (dvs. medfödd infektion) skulle föreslå diagnosen. Histologisk bekräftelse antingen genom perkutan njurbiopsi eller genom undersökning av nefrektomimaterial skulle då ge en bekräftad diagnos.

histologiskt är finsk typ NS associerad med expansion av mesangialmatrisen och hypercellularitet som leder till progressiv glomeruloskleros. Mikrocystisk dilatation av de proximala tubulerna är en klassisk egenskap. Det finns en frånvaro av immunkomplexavsättning på immunofluorescens.27

omvänt visar diffus mesangial skleros mer typiskt små kondenserade glomeruli med kollagenavsättning i mesangium, en funktion som saknas i finsk typ.28 immunofluorescens kan visa mesangial IgM och C3-deponering.

vid membranös nefropati orsakar lokal inflammation en ökning av kapillärmembranets tjocklek. Avsättning av immunkomplex med tillhörande inflammation leder till podocyte effacement.

FSGS visar skleros av segment av glomerulär tuft. Dessa lesioner demonstreras bäst med Pas och silver-metenaminfärgning som belyser den ökade kollagenavsättningen. De kommer ofta anligga normala glomeruli belyser dess fokus natur.

emellertid är åtagandet av perkutan njurbiopsi inte utan risk. Även om det kan bekräfta närvaron av histologiska egenskaper som överensstämmer med en diagnos av CNS, är korrelationen mellan mutationsanalys och histologi mindre definitiv än ursprungligen trodde. Om det inte finns betydande diagnostisk osäkerhet är väntan på genetisk analys ofta mer försiktig. Vidare utgör nefrektomi ofta en del av den efterföljande hanteringen, vilket ger en mängd histologisk vävnad för att stödja diagnosen senare.

genetiska analyser

tillkomsten av genetisk mutationsanalys har lett till mer specifika diagnoser av CNS. Det erkänns alltmer att det histologiska utseendet kanske inte korrelerar lika lätt med de genetiska fynden.5,15,16,19

majoriteten av fallen av CNS orsakas av mutationer i fyra anmärkningsvärda gener; NPHS1, NPHS2, WT1 och LAMB2.2,29 men när genetisk bedömning blir mer lättillgänglig och expansiv, känns orsakande mutationer i andra gener alltmer igen t.ex. PMM2, PODXL.23,24 till exempel hade en stor brittisk pediatrisk kohort av steroidresistent nefrotiskt syndrom, inklusive CNS-patienter, hel-exome-sekvensering genomförts, med fokus på 53 gener som erkänts associera med NS. Identifierade flera nya troliga patogena varianter i NPHS1 och NPHS2.17

NPHS1

nphs1 kodar för produktion av nefrin.16,30-32 Nefrin är den huvudsakliga strukturella komponenten i slitsmembranet och är nyckeln till dess integritet.31,33 Mutation i NPHS1 leder till en förlust av nefrin uttryck inom SD. Denna förlust av interaktion mellan de intracellulära komponenterna i nefrin med podocin och andra intra-podocytprocesser leder till en minskning av aktinpolymerisation och motsvarande förändring i fotprocessmorfologi och GBM-funktionalitet.16,34 fin-major (c.121delct; p.L41fs) och Fin-minor (c.3325C>T; p.R1109X) mutationer är orsaken till 98% av nphs1-mutationerna som ses i den finska befolkningen; men andra mutationer är vanligare i andra populationer med flera patogena mutationer i den nu identifierade nefrin-genen.30,35 i likhet med andra genetiska sjukdomar där mutation kan påverka proteinuttryck, kan svårighetsgraden av CNS associeras med påverkan på nefrin uttryck. Frånvaro av nefrin leder till CNS, medan förändrat (men inte frånvarande) uttryck är associerat med en allvarlig nefros som presenterar sig bortom spädbarn. Störning av nefrin – signalvägen, på grund av sjukdom eller skada, leder till förändringar i aktincytoskeletonmorfologin med migration av friska podocyter för att täcka områden där podocytförlust har inträffat.36 brist på nefrin och neph1 leder till en uppreglering av andra intra-podocytfaktorer (podocin, NCK1/2 & CD2AP). Även om mekanismen för denna uppreglering inte är fullständigt förstådd, känns det som svar på den misslyckade SD och den resulterande skadan på podocytcytoskelettet.11

vanligtvis kommer spädbarn med nphs1-mutation att födas i sen prematuritet (35-38 veckors graviditet).37 genom sin förlossningskurs kan ultraljudsskanningar markera en relativt stor placenta och det kan finnas ett förslag på trängsel, vilket begränsar rörelsen i utero. Detta kan leda till böjdeformiteter i armbågar, höfter och knän och kan också påverka andningsutvecklingen.13,14 spädbarn kan också presentera med en liten näsa och låga öron, och det finns bevis för försenad benbildning med Gapande främre och bakre fontaneller.

NPHS2

NPHS2 kodar för podocin, ett membranöst protein som bildar en förankrings hårnålstruktur mellan plasmamembranet och podocytens inre aktincytoskelett.38 Podocin främjar integrationen av nefrin i lipidflottarna i SD (24), med förlust av denna signalering och integration som leder till nefrotiskt syndrom. Fenotypen tenderar att vara mindre aggressiv än de som härrör från nphs1-mutationer. I huvudsak är dessa barn närvarande i tidig barndom men kan undvika upptäckt fram till tidig vuxen ålder.

WT1

WT1-genen identifierades initialt i samband med WAGR-syndrom (Wilms tumör, Aniridi, genitourinär missbildning och mental Retardation).39,40 WT1, som ligger på kromosom 11p13, är en tumörsuppressorgen som är nödvändig för normal gonad-och njurutveckling och i senare liv främjar podocytstabilisering. WT1-mutation kan förekomma med tidig debut NS i samband med Deny-Drash syndrom (DDS) (med underliggande diffus mesangial skleros (DMS)) eller senare i livet, t.ex. Frasier syndrom. DDS associerade med genotypiska män (46XY) närvarande med Wilms tumör, pseudohermafroditism (dvs. fenotypiskt kvinnlig) och progressiv glomerulopati. De av den kvinnliga genotypen (46XX) närvarande med Wilms tumör och glomerulopati utan pseudohermafroditism. Det finns andra ofullständiga former av tillståndet som förekommer med DMS. I Frasier syndrom är de underliggande patologiska fynden mer typiska för FSGS. Även om det ursprungligen ansågs bidra med endast 3% av CNS-fall över hela världen, föreslår finare verktyg för genetisk diagnos ett större bidrag. En nyligen brittisk registergranskning identifierade WT1 som den näst vanligaste patogena genetiska varianten hos barn under 2 år.15 patienter med WT1-mutation kan ha mindre symtomatisk nefros vad gäller ödem och hypoalbuminemi men är mer benägna att få progressiv och snabb minskning av njurfunktionen. WT1 är en mycket stor gen som delvis förklarar det mycket breda utbudet av kliniska fynd associerade med mutation.

LAMB2

till skillnad från de ovan nämnda mutationerna som alla påverkar podocyten direkt påverkas det glomerulära källarmembranet av mutationer i LAMB2. Denna gen kodar för laminin-22 Ett stort strukturellt protein som ger förankring inom GBM till podocyter. Uttrycks i flera system, mutation i LAMB2 leder till Pierson syndrom, innefattande CNS, okulära manifestationer och neurologiska defekter hos barn.20 njurfenotypen för detta tillstånd varierar från mild glomeruloskleros till diffus mesangial sjukdom.41

sekundär CNS

utvecklingen av nefrotiskt proteinuri i spädbarn är sällsynt, med de flesta fall i den utvecklade världen till följd av genetisk mutation som leder till CNS. Sekundär NS med en antecedent infektion bör dock övervägas och uteslutas.7,18,42 syfilis har sett en global återuppkomst43 och är inblandad i utvecklingen av CNS, med histologiska bevis på glomerulär immunavsättning som kan visa en antigendoseffekt.44 lämplig antibiotikabehandling för syfilis kan leda till upplösning av CNS (35).

medfödd toxoplasmosinfektion har identifierats som en orsak till nefrotiskt syndrom.45 på liknande sätt bör lämplig behandling leda till upplösning av nefros.

neonatal cytomegalovirus (CMV) – infektion har också varit inblandad i nefrotiskt syndrom, men om detta är orsakande förblir kontroversiellt med tanke på att bevis på CMV-infektion är relativt vanligt och CNS är mycket sällsynt.18,46,47 det är troligt att CMV-infektioner representerar en ytterligare “hit” i ett komplext multifaktoriellt tillstånd.

den ökande tillgängligheten av mutationsanalys och teknik som tillåter förhör av flera relevanta gener på ett enda prov har förändrat diagnosvägen för spädbarn med signifikant proteinuri. Den pågående identifieringen av nya mutationer har utvecklat vår förståelse för patofysiologin hos podocytopatier, inklusive CNS. Även om individualiserad patientterapi baserad på mutationsanalys fortfarande ligger utanför de flesta tjänster, kan detta bli ett uppnåeligt mål i framtiden.8

hantering

det primära målet vid hantering av CNS i spädbarn och Tidigt liv är optimering av näring och minimering av komplikationer, för att uppnå en tillräcklig vikt och längd för transplantation för att fortsätta så snart som möjligt. Näringshantering hos dessa barn är extremt utmanande, och mandat specialist dietisk input tidigt. Dessa patienter är i riskzonen från flera komorbiditeter som kan påverka deras långsiktiga funktion och livskvalitet. Den låga förekomsten av CNS har i huvudsak uteslutit randomiserade kontrollerade studier av förvaltningsstrategier, men långsiktiga registerdata, särskilt från Finland, har gett några lugnande resultatdata att dessa barn kan ha en utmärkt syn.48-50 hanteringen av komplikationer kan i stort sett delas in i de som är associerade med nefrotiskt tillstånd, de som härrör från nedsatt glomerulär filtreringshastighet (GFR) och de som är associerade med komorbiditeter, t.ex. näthinneavlossning i Pierson syndrom. Denna översyn kommer att fokusera på det förra – utmaningarna med att hantera nefrotiskt tillstånd och dess komplikationer hos unga spädbarn.

hantera ödem

kännetecknet för CNS är signifikant proteinförlust. Detta leder till problematiskt ödem, proteinundernäring och komplikationer relaterade till slöseri med specifika proteiner, t. ex. immunoglobuliner. Vad är den optimala strategin för att minska proteinförlusten? De två dominerande strategierna under de senaste 25 åren har varit:

1. tidig bilateral nefrektomi för att minimera proteinförlust, optimering av tillväxt och njurersättningsterapi
2. medicinsk behandling med icke-steroida antiinflammatoriska (indometacin) och angiotensinomvandlande enzymhämmare (ACEi) medicinering, ibland med ensidig nefrektomi.

Bilateral nefrektomi

på grund av den mycket högre förekomsten i Finland har många aspekter av förvaltningen påverkats starkt av de strategier och resultat som rapporterats där. Standardmetoden har varit tidig bilateral nefrektomi för att optimera tillväxten och tillåta tidigare transplantation. Detta uppnår en snabb korrigering av proteinbrist, vilket undviker kravet på långvarig intravenös albuminadministration och med förbättringar av livskvaliteten.3 Unilateral nefrektomi kan inte vara lika påverkande på proteinförlust som leder till sämre tillväxt och pågående intravenösa albuminbehov. Uremi och komplikationer som dyslipidemi kan inte heller behandlas med detta mindre aggressiva tillvägagångssätt. Det finns en föreslagen skillnad mellan barn med “svår” proteinförlust, som bör genomgå bilateral nefrektomi och mindre allvarliga former av sjukdomen.3,51 resultat visade god tillväxt efter nefrektomi och progression till transplantation. Finländska registerdata om resultat med end-stage renal disease (ESRD) visar att dessa patienter inte är missgynnade när det gäller transplantatöverlevnad, total dödlighet eller utvecklingsnivå jämfört med andra spädbarn med ESRD av andra orsaker.18,48,52

efterföljande arbete av Holmberg et al föreslog bilateral nefrektomi som det bästa sättet att kontrollera proteinunderskott och uppnå en stabil näringsplattform för att gå vidare till njurtransplantation.3 nativ nefrektomi före transplantation hos en nefrotisk patient rekommenderas för att möjliggöra återvinning av serumproteiner vilket leder till en minskad komplikationsgrad inklusive transplantattrombos och intravaskulär utarmning. En ny kohort av nefrotiska patienter beskrevs under denna omständighet, varav 3 hade CNS, alla genomgick bilateral nefrektomi; 2 synkron och 1 iscensatt före transplantation. Inom den kohorten rapporterades ensidig nefrektomi att åstadkomma en 40% minskning av proteinuri; detta var en blandad kohort och kan därför inte vara generaliserbar för CNS.53

ensidig nefrektomi

ensidig nefrektomi föreslås som ett mindre aggressivt alternativ till bilateral nefrektomi. Flera fallserier har rapporterat minskningar av bördan av albumininfusion och en positiv inverkan på tillväxten. Ytterligare kortsiktiga tillväxtfördelar som ses efter bilateral nefrektomi verkar minska efter ett år efter ingripande.54,55 rapporterade kohorter är heterogena och individuella resultatdata presenteras ofta inte. Det skulle därför vara klokt i varje framtida utvärdering av hantering av nefrotiskt syndrom att inkludera genetiska variantdata för att möjliggöra skillnader.56 detta har replikerats i senare arbete.56-58

Dufek rapporterade om en heterogen kohort på 80 patienter, i vilka knappt hälften av patientkohorten hade nefrektomier utförda för att hantera brutto proteinuri orsakad i detta tillstånd.57 vid granskningen efter 12 månader var det initialt en viktfördel för dem som fick nefrektomier i överensstämmelse med de finska kohorterna som ledde till gynnsam tillväxt och optimerade förhållanden för transplantation. Denna fördel förlorades emellertid under de följande 6 månaderna, vilket lägger vikt på argumentet för ett mer konservativt tillvägagångssätt. De rapporterar inte heller någon ökning av komplikationerna av CNS mellan konservativa eller nefrektomiserade patienter. Kohorten föreslår dålig korrelation mellan genotyp och fenotyp i CNS, ett välbekant resultat.4

det är accepterat att transplantation hos de under 2 år medför en signifikant ökning av sjukligheten.49,59 dialys bär med sig sin egen oberoende sjuklighet.60,61 det verkar pragmatiskt där det inte finns den ökade risken för Wilms (WT1) att en förvaltningsstrategi för iscensatt nefrektomi ger CNS-patienter möjlighet att hanteras, potentiellt i sin hemmiljö med inhemsk administrering av albumin, så att de kan växa och undvika dialys och möjligheten till förebyggande transplantation.

eftersom ett ökande antal gener är inblandade i utvecklingen av CNS verkar det klokt att överväga moderering av den finska metoden och om den är tillämplig på alla CNS-genotyper.

Albuminersättning och medicinsk hantering

utvecklingen av ödem är en kärnfunktion i nefrotiskt syndrom. Huruvida den ökade interstitiella vätskan är sekundär till reducerat onkotiskt tryck, hypotoni och renin-angiotensin-aldosteronaktivering – hypotesen “underfill” eller natrium – och vattenretention med intravaskulär expansion och överflöde i interstitium-hypotesen “överflöde”, grundpelaren för tidig hantering är infusionen av human albuminlösning med samtidig administrering av loopdiuretika.42,57,58

frekvensen av dessa infusioner lägger en tung börda på det drabbade barnets familj, mer om leverans krävs i en patientinställning. Leverans av IV-albumin av familjen i hemmet kan mildra några av dessa livskvalitet, utan en ökning av biverkningar.62-64

avsiktlig minskning av njurblodflödet med hjälp av angiotensinkonverterande enzymhämmare (ACEi) och prostaglandinhämmare (PGi) såsom indometacin leder till minskad proteinförlust genom att minska intraglomerulärt tryck och kan minska antalet albumininfusioner som krävs.29,56,57,59,65-67 det finns vissa bevis som tyder på att användningen av ACEi ensam är ineffektiv för att minska nivån av proteinuri.57,68 även om användningen av amilorid för att begränsa natriumretention genom ENAC-aktivering verkar på samma sätt fysiologiskt sund, används den inte rutinmässigt. Amilorid har studerats i samband med loopdiuretika och har visat sig ha en additiv effekt.69,70

medicinsk behandling kan också omfatta studier av immunsuppressiv behandling. Standardhanteringen av idiopatiskt nefrotiskt syndrom inkluderar kortikosteroider och ofta därefter kalcineurinhämmare, t.ex. cyklosporin.71 prekliniska modeller som undersöker dessa läkemedel visar antingen observerbara fördelaktiga effekter på podocyten eller, i fallet med rituximab, direkt bindning till podocyten som kan eller inte kan vara relaterad till dess terapeutiska effekt i andra former av nefrotiskt syndrom. Det finns litteratur om spädbarn med CNS som prövats på kortikosteroider, cyklosporin eller rituximab, i vissa fall med uppenbar fördel.72-75 begränsade patientantal gör det omöjligt att definitivt bekräfta en klinisk effekt, och all immunmodulerande terapi har en biverkningsprofil. Pragmatiskt, om diagnosen är oklar användning av immunterapi tills en genetisk diagnos ställs är potentiellt motiverad men bör stoppas om ingen klinisk nytta påvisas.76

sammantaget kvarstår två huvudhanteringsstrategier. Bilateral nefrektomi, särskilt hos dem med” svår ” sjukdom, eller de med signifikant malign risk, dvs WT1-mutationer, med tidigt övervägande av transplantation. Unilateral nefrektomi i kombination med medicinska antiproteinuriska strategier inklusive ACEi och indometacin, med optimerad stödjande njurvård.

andra komplikationer som härrör från proteinuri

näring och tillväxt

utvecklingen av proteinundernäring är inneboende i CNS. Det är obligatoriskt att engagera en pediatrisk njurdietist i behandlingen av dessa patienter och bör ske så snart diagnosen misstänks. En diet med högt kaloriinnehåll och proteininnehåll i kombination med vätske-och saltbegränsning är hörnstenarna i näringshanteringen.3,14,18,29,58 regelbunden dietisk granskning när njurfunktionen minskar och graden av proteinförlust minskar är en hörnsten i hanteringen. Tidig övervägande av kompletterande utfodring, dvs nasogastriskt rör, gastrostomi för att ge optimal näring från de tidigaste stadierna är avgörande. Det primära effektmåttet för dessa patienter är att uppnå en längd och vikt vid vilken de kan transplanteras, vilket minimerar deras sjuklighet och dödlighet.

vaskulär åtkomst

långvarig central venös åtkomst är ofta nödvändig för säker regelbunden leverans av IV-albumin under det markant proteinuriska stadiet. Närvaron av en central venkateter har associerade risker inklusive infektion, blödning, förskjutning och behovet av anestesi för införande och borttagning hos barn.77-79 den mest signifikanta risken i denna patientpopulation är trombos-kombinationen av att vara relativt hyperkoagulerbar sekundär till proteinuri och närvaron av främmande material i kärlen ger en stark drivkraft för trombbildning; en “förvärrad” koagel.80,81 antikoagulationsbehandling bör övervägas, antingen oralt warfarin eller subkutant lågmolekylärt heparin. Bevisbasen i preferens för antingen terapi existerar inte och kan styras av patient/familjepreferens. På grund av förlust av antitrombin III i urinen kan den dos som krävs för att uppnå tillfredsställande profylaktiska antikoagulantkoncentrationer vara flera gånger högre än i andra patientpopulationer.82

infektionsrisk

flera sjukdomsfaktorer predisponerar dessa barn för en högre risk för infektionskomplikationer, inklusive urinförlust av immunglobuliner, krav på central venkateter och suboptimal näring. Administrering av intravenöst immunoglobulin i CNS rekommenderas inte eftersom intravaskulär persistens av det främmande immunoglobulinet är en fråga om timmar, vilket inte ger någon signifikant fördel.83 profylax mot inkapslade organismer tillhandahålls ibland i form av vanlig fenoximetylpenicillin (“Penicillin V”) även om den kliniska nyttan är osäker.58,84

förlust av andra albuminbundna proteiner

Urinförlust av sköldkörtelbindande globulin leder till ett funktionellt hypotyroidtillstånd som kräver tyroxinersättningsterapi.85 Infantil hyperbilirubinemi medför en ökad risk för kernicterus på grund av ett fraktionellt större fritt bilirubin – sådana spädbarn bör hanteras aggressivt med fototerapi där diagnosen erkänns tillräckligt tidigt. Hyperlipidemi och hyperkolesterolemi är vanliga (22) – användning av läkemedel för att sänka såsom statiner har ännu inte en etablerad roll i CNS.

Transplantation

Transplantation är övervägande botande för de flesta fall av medfödd nefrotiskt syndrom.3,29,48,49,51,57,58,86,87 långtidsöverlevnad av transplantat är dock beroende av ett antal pre-och peri-transplantationsfaktorer inklusive adekvat tillväxt för att rymma ett transplantat och mycket noggrann övervakning och hantering i den tidiga posttransplantationsfasen, särskilt transplantat vaskulär tromb.

levande relaterad donation från en förälder innebär att man får ett transplantat med heterozygositet för den orsakande mutationen (om den identifieras). Även om det finns teoretiska farhågor angående detta, finns det i praktiken inga tecken på sämre transplantatresultat eller utvecklingen av sjukdom “återfall” hos patienter som får en levande relaterad snarare än avliden givarnjur.88 mer detaljerad givargenetisk analys föreslås i nphs2-mutation, eftersom pR229Q-varianten är relativt vanlig (~4% population) och är associerad med vuxen debut NS i sammansatta heterozygoter. I så fall bör donation från en alternativ givare övervägas.

sjukdom “återfall” efter transplantation har rapporterats, men i sanning är det utvecklingen av en annan patofysiologi. En undergrupp av patienter med Fin-major-mutation som saknar uttryck av normalt nefrin utvecklar en anti-nefrin antikropp som kan uppvisa återkommande proteinuri hos den transplanterade patienten.89 denna process kan vara snabb efter transplantation.90 dessa patienter svarar vanligtvis på clearance av antikropp med plasmautbyte och anti-CD20-antikropp (t.ex. rituximab).

områden för framtida utveckling

tidigare podocytmodeller har begränsats av frånvaron av ett verkligt representativt in vitro slitsmembran. Nya tekniker i tredimensionella cellkulturer och” organoid ” utveckling håller löfte för pågående mekanistisk undersökning.91,92

när vår förståelse för de genetiska permutationer som är associerade med CNS utvecklas, kan Översättning till skräddarsydda behandlingar som speglar utvecklingen i andra genetiska tillstånd som cystisk fibros och juvenil idiopatisk artrit förekomma. Som ett exempel har murina modeller av Pierson syndrom som visar störning av GBM visat sig vara mottagliga för behandling med intravenös human lm-521 vilket leder till en minskning av GBM-skador och efterföljande proteinförlust.93