Diagnose- und Managementherausforderungen beim kongenitalen nephrotischen Syndrom

Einführung

Das kongenitale nephrotische Syndrom (ZNS) wurde erstmals 1942 von Gautier und Miville beschrieben und ist definiert als die Triade aus nephrotischer Proteinurie (> 200 mg / mmol Kreatinin), Hypoalbuminämie und klinisch nachweisbarem Ödem, tritt in den ersten drei Lebensmonaten auf.1 Es ist eine separate Einheit vom idiopathischen nephrotischen Syndrom im Kindesalter. Das angeborene nephrotische Syndrom ist in der Ätiologie am häufigsten genetisch bedingt, wobei eine Minderheit sekundär zu angeborenen Infektionen wie Syphilis oder Toxoplasmose ist. Die Vererbung erfolgt autosomal-rezessiv mit einer Inzidenz von 1-3 pro 100.000 Lebendgeburten. Mutationen in NPHS1 sind die häufigste Ursache und besonders häufig in Finnland (ZNS vom “finnischen Typ”), wo die Inzidenz von ZNS auf 1 von 10.000 ansteigt.

Das ZNS wurde historisch durch das histopathologische Erscheinungsbild definiert, wobei fünf diskrete Muster beschrieben wurden; Finnischer Typ, diffuse Mesangialsklerose (DMS), fokale segmentale Glomerulosklerose (FSGS), membranöse Glomerulopathie und Minimal Change Disease.2-7 Neue diagnostische und mechanistische Instrumente stellen diese Unterschiede in Frage.8 Die zunehmende Reichweite und Zugänglichkeit genetischer Analysen hat gezeigt, dass die Genotyp-Phänotyp-Korrelation nicht so streng ist, wie einst angenommen.

Dieser Review wird diskutieren, wie sich der diagnostische Weg für Kinder mit ZNS verändert hat und einige der häufiger erkannten Gene zusammenfassen, in denen Mutationen einen ZNS-Phänotyp verursachen können. Es bleibt eine Dichotomie im Management zwischen bilateraler und unilateraler Nephrektomie; Die Argumente für beide werden unter Berücksichtigung anderer Managementansätze verglichen. Gemeinsame Herausforderungen bei der Behandlung dieser Kinder werden ebenfalls kurz zusammengefasst und enden mit neuartigen Ansätzen, die derzeit im präklinischen Umfeld untersucht werden.

Grundlegende Pathophysiologie

Die Filtration durch den Glomerulus erfolgt durch eine strukturelle Einheit, die glomeruläre Filtrationseinheit (GFU), die die architektonische Anordnung des Kapillarendothels, der glomerulären Basalmembran (GBM) und der Podozyten darstellt. Podozyten sind hochdifferenzierte Zellen, die einen Zellkörper, Hauptprozesse und Fußprozesse umfassen. Diese Fußprozesse sind entscheidend für die Integrität des Schlitzdiaphragmas (SD), einer hochspezialisierten interzellulären Verbindung zwischen Podozyten. Die Störung dieser Schlitzmembranen ist in hohem Maße mit Proteinurie und glomerulären Erkrankungen assoziiert. Fast ausschließlich monogene Ursachen des kongenitalen nephrotischen Syndroms hängen mit Mutationen innerhalb von Genen zusammen, die für den Podozyten und die strukturelle Integrität der GFU relevant sind.

Obwohl die Auslöschung des Fußprozesses typischerweise mit einer signifikanten Proteinurie verbunden ist, gibt es klinische Situationen, in denen diese Assoziation nicht zutrifft. Die Auslöschung wurde der Entwicklung von Lamellipodien zugeschrieben, dicken Vorsprüngen aus der Fußprozesskomponente des Podozyten.9,10 Suvanto et al. zeigten eine reduzierte Expression von Schlitzmembranproteinen in ZNS-Nieren im Vergleich zu Kontrollen, obwohl die Expression von cytosolischen Proteinen erhalten blieb.11

Klinisches Erscheinungsbild

Die Diagnose eines ZNS kann vorgeburtlich vermutet werden, wobei Plazentomegalie ein häufig gemeldetes Merkmal ist.12-14 Die Präsentation erfolgt jedoch typischerweise in der Neugeborenen- oder Säuglingszeit. Säuglinge können mit klinisch offensichtlichen Ödemen oder subtileren Merkmalen wie schlechter Ernährung und Lethargie auftreten. Es können dysmorphe Merkmale oder Komorbiditäten wie Augenanomalien auftreten, die auf die Diagnose hindeuten können. Häufige körperliche Anomalien im Zusammenhang mit dem ZNS sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1 ZNS-Genotypen und zugehörige Merkmale17–21,23–26

Erste Untersuchungen zielen darauf ab, die wahrscheinliche Diagnose zu ermitteln, wichtige sekundäre Ursachen auszuschließen und Komplikationen zu identifizieren, die eine sofortige Behandlung erfordern (Tabelle 2).

Tabelle 2 Voruntersuchungen bei Verdacht auf ZNS

Die Diagnose von ZNS wird stark durch den Nachweis von massiver nephrotischer Proteinurie vorgeschlagen. Obwohl der klassische nephrotische Bereich als > 200 mg / mmol angesehen wird, haben Säuglinge mit ZNS häufig eine zehn- bis hundertfach höhere Proteinurie. Somit kann die Messung eines Protein: Kreatinin-Verhältnisses im Urin an einer einzelnen Urinprobe ein Hinweis auf die Diagnose sein.

Traditionell war die Diagnose klinisch. Persistierende nephrotische oder Proteinurie im Alter von weniger als 3 Monaten und in Abwesenheit einer offensichtlichen sekundären Ursache (d. H. angeborene Infektion) würde die Diagnose vorschlagen. Die histologische Bestätigung entweder durch perkutane Nierenbiopsie oder durch Untersuchung von Nephrektomiematerial würde dann eine bestätigte Diagnose ergeben.

Histologisch ist NS vom finnischen Typ mit einer Ausdehnung der Mesangialmatrix und einer Hyperzellularität verbunden, die zu einer fortschreitenden Glomerulosklerose führt. Die mikrozystische Dilatation der proximalen Tubuli ist ein klassisches Merkmal. Es gibt eine Abwesenheit von Immunkomplexablagerung auf Immunfluoreszenz.27

Umgekehrt zeigt die diffuse Mesangialsklerose typischer kleine kondensierte Glomeruli mit Kollagenablagerung im Mesangium, ein Merkmal, das beim finnischen Typ fehlt.28 Immunfluoreszenz kann mesangiale IgM- und C3-Ablagerung zeigen.

Bei der membranösen Nephropathie führt eine lokalisierte Entzündung zu einer Zunahme der Dicke der Kapillarmembran. Die Ablagerung von Immunkomplexen mit der damit verbundenen Entzündung führt zur Auslöschung der Podozyten.

FSGS zeigt Sklerose von Segmenten des glomerulären Büschels. Diese Läsionen lassen sich am besten mit PAS- und Silber-Methenamin-Färbung nachweisen, die die erhöhte Kollagenablagerung hervorhebt. Sie stoßen oft an normale Glomeruli, die ihre fokale Natur hervorheben.

Die Durchführung einer perkutanen Nierenbiopsie ist jedoch nicht ohne Risiko. Obwohl es das Vorhandensein histologischer Merkmale bestätigen kann, die mit einer Diagnose des ZNS übereinstimmen, ist die Korrelation zwischen Mutationsanalyse und Histologie weniger endgültig als ursprünglich angenommen. Sofern keine signifikante diagnostische Unsicherheit besteht, ist es oft vorsichtiger, auf eine genetische Analyse zu warten. Darüber hinaus ist die Nephrektomie oft Teil des nachfolgenden Managements und bietet eine Fülle von histologischem Gewebe, um die Diagnose später zu unterstützen.

Genetische Analysen

Das Aufkommen der genetischen Mutationsanalyse hat zu spezifischeren Diagnosen des ZNS geführt. Es wird zunehmend erkannt, dass das histologische Erscheinungsbild möglicherweise nicht so leicht mit den genetischen Befunden korreliert.5,15,16,19

Die Mehrzahl der Fälle von ZNS wird durch Mutationen in vier bemerkenswerten Genen verursacht; NPHS1, NPHS2, WT1 und LAMB2.2,29 Da die genetische Bewertung jedoch leichter zugänglich und umfangreicher wird, werden ursächliche Mutationen in anderen Genen zunehmend erkannt, z. B. PMM2, PODXL.23,24 In einer großen britischen pädiatrischen Kohorte mit steroidresistentem nephrotischem Syndrom, einschließlich ZNS-Patienten, wurde beispielsweise eine Sequenzierung des gesamten Exoms durchgeführt, wobei der Schwerpunkt auf 53 Genen lag, die mit NS assoziiert sind. Identifizierte mehrere neue wahrscheinliche pathogene Varianten in NPHS1 und NPHS2.17

NPHS1

NPHS1 kodiert für die Produktion von Nephrin.16,30-32 Nephrin ist die Hauptstrukturkomponente des Schlitzmembrans und der Schlüssel zu seiner Integrität.31,33 Mutation in NPHS1 führt zu einem Verlust der Nephrinexpression innerhalb der SD. Dieser Verlust der Wechselwirkung zwischen den intrazellulären Komponenten von Nephrin mit Podocin und anderen intrapodozytären Prozessen führt zu einer Verringerung der Aktinpolymerisation und einer entsprechenden Änderung der Fußprozessmorphologie und der GBM-Funktionalität.16,34 Fin-Major- (c.1218CT; p.L41fs) und Fin-Minor-Mutationen (c.3325C>T; p.R1109X) sind die Ursache für 98% der NPHS1-Mutationen in der finnischen Bevölkerung; andere Mutationen sind jedoch häufiger in anderen Populationen mit mehreren pathogenen Mutationen im Nephrin-Gen, die jetzt identifiziert wurden.30,35 Ähnlich wie bei anderen genetischen Erkrankungen, bei denen Mutationen die Proteinexpression beeinflussen können, kann der Schweregrad des ZNS mit dem Einfluss auf die Nephrinexpression in Verbindung gebracht werden. Das Fehlen von Nephrin führt zum ZNS, während eine veränderte (aber nicht fehlende) Expression mit einer schweren Nephrose verbunden ist, die sich über das Säuglingsalter hinaus zeigt. Eine Störung des Nephrin-Signalwegs aufgrund von Krankheit oder Verletzung führt zu Veränderungen in der Morphologie des Aktin-Zytoskeletts mit Migration gesunder Podozyten, um Bereiche abzudecken, in denen ein Podozytenverlust aufgetreten ist.36 Ein Mangel an Nephrin und Neph1 führt zu einer Hochregulation anderer Intrapodozytenfaktoren (Podocin, NCK1/2 & CD2AP). Obwohl der Mechanismus für diese Hochregulierung nicht vollständig verstanden ist, wird er als Reaktion auf die fehlgeschlagene SD und die daraus resultierende Schädigung des Podozyten-Zytoskeletts empfunden.11

Typischerweise werden Säuglinge mit NPHS1-Mutation in der späten Frühgeburt (35-38 Schwangerschaftswochen) geboren.37 Durch ihren vorgeburtlichen Verlauf, Ultraschalluntersuchungen können eine relativ große Plazenta hervorheben, und es kann einen Hinweis auf Gedränge geben, Bewegungseinschränkung in der Gebärmutter. Dies kann zu Flexionsdeformitäten der Ellbogen, Hüften und Knie führen und sich auch auf die Entwicklung der Atemwege auswirken.13,14 Säuglinge können auch eine kleine Nase und tief anliegende Ohren haben, und es gibt Hinweise auf eine verzögerte Ossifikation mit klaffenden vorderen und hinteren Fontanellen.

NPHS2

NPHS2 kodiert für Podocin, ein membranöses Protein, das eine verankernde Haarnadelstruktur zwischen der Plasmamembran und dem inneren Aktin-Zytoskelett der Podozyte bildet.38 Podocin fördert die Integration von Nephrin in die Lipidflöße der SD (24), wobei der Verlust dieser Signalübertragung und Integration zu einem nephrotischen Syndrom führt. Der Phänotyp ist tendenziell weniger aggressiv als diejenigen, die sich aus NPHS1-Mutationen ergeben. In der Regel sind diese Kinder in der frühen Kindheit vorhanden, können jedoch bis zum frühen Erwachsenenalter nicht erkannt werden.

WT1

Das WT1-Gen wurde zunächst in Verbindung mit dem WAGR-Syndrom (Wilm-Tumor, Aniridie, Urogenitalfehlbildung und geistige Behinderung) identifiziert.39,40 WT1 befindet sich auf Chromosom 11p13 und ist ein Tumorsuppressorgen, das für die normale Gonaden- und Nierenentwicklung essentiell ist und im späteren Leben die Stabilisierung der Podozyten fördert. Die WT1-Mutation kann mit früh einsetzender NS im Zusammenhang mit dem Deny-Drash-Syndrom (DDS) (mit zugrunde liegender diffuser Mesangialsklerose (DMS)) oder später im Leben auftreten, z.B. Frasier-Syndrom. DDS im Zusammenhang mit genotypischen Männern (46XY) mit Wilm-Tumor, Pseudohermaphroditismus (d. h. phänotypisch weiblich) und progressiver Glomerulopathie. Diejenigen des weiblichen Genotyps (46XX) mit Wilm-Tumor und Glomerulopathie ohne Pseudohermaphroditismus. Es gibt andere unvollständige Formen der Bedingung, die mit DMS vorhanden sind. Beim Frasier-Syndrom sind die zugrunde liegenden pathologischen Befunde eher FSGS. Obwohl zunächst angenommen, dass nur 3% der ZNS-Fälle weltweit beitragen, feinere Werkzeuge für die genetische Diagnose deuten auf einen größeren Beitrag hin. Eine kürzlich durchgeführte Überprüfung des britischen Registers identifizierte WT1 als die zweithäufigste pathogene genetische Variante bei Kindern unter 2 Jahren.15 Patienten mit WT1-Mutation können eine weniger symptomatische Nephrose in Form von Ödemen und Hypalbuminämie aufweisen, weisen jedoch eher eine fortschreitende und rasche Verringerung der Nierenfunktion auf. WT1 ist ein sehr großes Gen, was zum Teil das sehr breite Spektrum klinischer Befunde im Zusammenhang mit Mutationen erklärt.

LAMB2

Im Gegensatz zu den oben genannten Mutationen, die sich alle direkt auf die Podozyten auswirken, ist die glomeruläre Basalmembran von Mutationen in LAMB2 betroffen. Dieses Gen kodiert für Laminin-β2, ein wichtiges Strukturprotein, das die Verankerung innerhalb des GBM für Podozyten ermöglicht. Die Mutation in LAMB2, die in mehreren Systemen exprimiert wird, führt zum Pierson-Syndrom, das ZNS, Augenmanifestationen und neurologische Defekte bei Kindern umfasst.20 Der renale Phänotyp dieser Erkrankung variiert von leichter Glomerulosklerose bis zu diffuser Mesangialerkrankung.41

Sekundäres ZNS

Die Entwicklung einer nephrotischen sekundären Proteinurie im Säuglingsalter ist selten, wobei die meisten Fälle in den Industrieländern auf eine genetische Mutation zurückzuführen sind, die zum ZNS führt. Sekundäre NS mit einer vorangegangenen Infektion sollten jedoch in Betracht gezogen und ausgeschlossen werden.7,18,42 Syphilis hat ein globales Wiederaufleben erlebt43 und ist an der Entwicklung des ZNS beteiligt, wobei histologische Hinweise auf eine glomeruläre Immunablagerung vorliegen, die einen Antigen-Dosis-Effekt zeigen kann.44 Eine geeignete Antibiotikatherapie bei Syphilis kann zu einer Auflösung des ZNS führen (35).

Eine angeborene Toxoplasmose-Infektion wurde als Ursache des nephrotischen Syndroms identifiziert.45 Ebenso sollte eine angemessene Behandlung zur Auflösung der Nephrose führen.

Eine neonatale Cytomegalovirus (CMV) -Infektion wurde ebenfalls mit dem nephrotischen Syndrom in Verbindung gebracht, obwohl die Frage, ob dies ursächlich ist, umstritten bleibt, da Hinweise auf eine CMV-Infektion relativ häufig und das ZNS sehr selten sind.18,46,47 Es ist plausibel, dass CMV-Infektionen einen weiteren “Hit” in einem komplexen multifaktoriellen Zustand darstellen.

Die zunehmende Verfügbarkeit von Mutationsanalysen und Technologien, die die Abfrage mehrerer relevanter Gene in einer einzigen Probe ermöglichen, hat den diagnostischen Weg für Säuglinge mit signifikanter Proteinurie verändert. Die fortlaufende Identifizierung neuer Mutationen hat unser Verständnis der Pathophysiologie von Podozytopathien, einschließlich des ZNS, verbessert. Obwohl die individualisierte Patiententherapie auf der Grundlage der Mutationsanalyse noch nicht in den Anwendungsbereich der meisten Dienstleistungen fällt, kann dies in Zukunft ein erreichbares Ziel sein.8

Management

Das primäre Ziel bei der Behandlung von ZNS im Säuglings- und frühen Lebensalter ist die Optimierung der Ernährung und die Minimierung von Komplikationen, um ein angemessenes Gewicht und eine angemessene Größe zu erreichen, damit die Transplantation so schnell wie möglich erfolgen kann. Das Ernährungsmanagement bei diesen Kindern ist äußerst herausfordernd und erfordert frühzeitig einen speziellen diätetischen Input. Bei diesen Patienten besteht das Risiko mehrerer Komorbiditäten, die sich auf ihre langfristige Funktionsfähigkeit und Lebensqualität auswirken können. Die geringe Inzidenz von ZNS hat im Wesentlichen randomisierte kontrollierte Studien von Managementstrategien ausgeschlossen, obwohl langfristige Registerdaten, insbesondere aus Finnland, einige beruhigende Ergebnisdaten geliefert haben, dass diese Kinder eine ausgezeichnete Aussicht haben können.48-50 Die Behandlung von Komplikationen kann grob unterteilt werden in solche, die mit dem nephrotischen Zustand verbunden sind, solche, die sich aus einer beeinträchtigten glomerulären Filtrationsrate (GFR) ergeben, und solche, die mit Komorbiditäten verbunden sind, z. B. Netzhautablösung beim Pierson-Syndrom. Diese Überprüfung wird sich auf ersteres konzentrieren – die Herausforderungen bei der Bewältigung des nephrotischen Zustands und seiner Komplikationen bei jungen Säuglingen.

Management von Ödemen

Das Markenzeichen des ZNS ist ein signifikanter Proteinverlust. Dies führt zu problematischen Ödemen, Proteinmangel und Komplikationen im Zusammenhang mit der Verschwendung spezifischer Proteine, z. Immunglobuline. Was ist die optimale Strategie, um den Proteinverlust zu reduzieren? Die beiden vorherrschenden Strategien in den letzten 25 Jahren waren:

1. Frühe bilaterale Nephrektomie zur Minimierung des Proteinverlusts, Optimierung des Wachstums und Nierenersatztherapie
2. Medizinische Behandlung mit nichtsteroidalen Entzündungshemmern (Indomethacin) und Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern (ACEi), manchmal mit einseitiger Nephrektomie.

Bilaterale Nephrektomie

Aufgrund der weitaus höheren Inzidenz in Finnland wurden viele Aspekte des Managements stark von den dort berichteten Strategien und Ergebnissen beeinflusst. Der Standardansatz war die frühe bilaterale Nephrektomie, um das Wachstum zu optimieren und eine frühere Transplantation zu ermöglichen. Dadurch wird eine schnelle Korrektur des Proteinmangels erreicht, wodurch die Notwendigkeit einer langfristigen intravenösen Albuminverabreichung vermieden wird und die Lebensqualität verbessert wird.3 Eine einseitige Nephrektomie wirkt sich möglicherweise nicht so stark auf den Proteinverlust aus, was zu einem schlechteren Wachstum und einem anhaltenden intravenösen Albuminbedarf führt. Urämie und Komplikationen wie Dyslipidämie können mit diesem weniger aggressiven Ansatz möglicherweise ebenfalls nicht behandelt werden. Es gibt eine vorgeschlagene Unterscheidung zwischen Kindern mit “schwerem” Proteinverlust, die sich einer bilateralen Nephrektomie unterziehen sollten, und weniger schweren Formen der Krankheit.3,51 Ergebnisse zeigten ein gutes Wachstum nach Nephrektomie und Progression zur Transplantation. Finnische Registerdaten zu den Endpunkten der Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) zeigen, dass diese Patienten im Vergleich zu anderen Säuglingen mit ESRD anderer Ursachen in Bezug auf Transplantatüberleben, Gesamtmortalität oder Entwicklungsstand nicht benachteiligt sind.18,48,52

Nachfolgende Arbeiten von Holmberg et al schlugen eine bilaterale Nephrektomie als das beste Mittel vor, um das Proteindefizit zu kontrollieren und eine stabile Ernährungsplattform zu erreichen, von der aus man zur Nierentransplantation übergehen kann.3 Eine native Nephrektomie vor der Transplantation bei einem nephrotischen Patienten wird empfohlen, um die Wiederherstellung von Serumproteinen zu ermöglichen, was zu einer verringerten Komplikationsrate einschließlich Transplantatthrombose und intravaskulärer Depletion führt. Unter diesen Umständen wurde kürzlich eine Kohorte nephrotischer Patienten beschrieben, von denen 3 ein ZNS hatten und sich alle einer bilateralen Nephrektomie unterzogen; 2 synchron und 1 inszeniert vor der Transplantation. Innerhalb dieser Kohorte wurde berichtet, dass eine einseitige Nephrektomie eine 40% ige Reduktion der Proteinurie bewirkt; Dies war eine gemischte Kohorte und kann daher nicht auf das ZNS verallgemeinert werden.53

Einseitige Nephrektomie

Die einseitige Nephrektomie wird als weniger aggressive Alternative zur bilateralen Nephrektomie vorgeschlagen. In mehreren Fallserien wurde über eine Verringerung der Albumininfusionslast und einen positiven Einfluss auf das Wachstum berichtet. Zusätzliche kurzfristige Wachstumsvorteile nach bilateraler Nephrektomie scheinen nach einem Jahr nach der Intervention abzunehmen.54,55 Gemeldete Kohorten sind heterogen und individuelle Ergebnisdaten werden oft nicht präsentiert. Es wäre daher ratsam, bei jeder zukünftigen Bewertung des Managements des nephrotischen Syndroms genetische Variantendaten einzubeziehen, um Unterscheidungen zu ermöglichen.56 Dies wurde in neueren Arbeiten wiederholt.56-58

Dufek berichtete über eine heterogene Kohorte von 80 Patienten, bei denen knapp die Hälfte der Patientenkohorte Nephrektomien durchgeführt hatte, um die bei dieser Erkrankung verursachte grobe Proteinurie zu behandeln.57 Bei einer Überprüfung nach 12 Monaten ergab sich zunächst ein Gewichtsvorteil für diejenigen, die Nephrektomien erhielten, der mit den finnischen Kohorten übereinstimmte und zu einem vorteilhaften Wachstum und optimierten Bedingungen für die Transplantation führte. Dieser Vorteil ging jedoch in den folgenden 6 Monaten verloren, was dem Argument für einen konservativeren Ansatz Gewicht verleiht. Sie berichten auch über keinen Anstieg der Komplikationen des ZNS zwischen konservativen oder nephrektomierten Patienten. Die Kohorte deutet auf eine schlechte Korrelation zwischen Genotyp und Phänotyp im ZNS hin, ein bekannter Befund.4

Es wird angenommen, dass die Transplantation bei Personen unter 2 Jahren einen signifikanten Anstieg der Morbidität mit sich bringt.49,59 Die Dialyse bringt ihre eigene unabhängige Morbidität mit sich.60,61 Es erscheint pragmatisch, wenn nicht das erhöhte Risiko von Wilms (WT1) besteht, dass eine Managementstrategie der gestuften Nephrektomie ZNS-Patienten die Möglichkeit gibt, möglicherweise in ihrer häuslichen Umgebung mit häuslicher Verabreichung von Albumin behandelt zu werden, so dass sie wachsen und Dialyse vermeiden können, und die Möglichkeit einer präventiven Transplantation.

Da immer mehr Gene an der Entwicklung des ZNS beteiligt sind, erscheint es ratsam, eine Mäßigung des finnischen Ansatzes in Betracht zu ziehen und zu prüfen, ob er auf alle ZNS-Genotypen anwendbar ist.

Albuminersatz und medizinische Behandlung

Die Entwicklung von Ödemen ist ein Kernmerkmal des nephrotischen Syndroms. Ob die erhöhte interstitielle Flüssigkeit sekundär zu reduziertem onkotischem Druck, Hypotonie und Renin-Angiotensin-Aldosteron–Aktivierung ist – die “Underfill” -Hypothese oder Natrium- und Wasserretention mit intravaskulärer Expansion und Überlauf in das Interstitium – die “Überlauf” -Hypothese, die Hauptstütze des frühen Managements ist die Infusion von Humanalbuminlösung bei gleichzeitiger Verabreichung von Schleifendiuretika.42,57,58

Die Häufigkeit dieser Infusionen stellt eine schwere Belastung für die Familie des betroffenen Kindes dar, insbesondere wenn eine stationäre Entbindung erforderlich ist. Die Abgabe von IV-Albumin durch die Familie zu Hause kann einige dieser Probleme mit der Lebensqualität lindern, ohne dass unerwünschte Ereignisse zunehmen.62-64

Absichtliche Verringerung des renalen Blutflusses unter Verwendung von Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren (ACEi) und Prostaglandin-Inhibitoren (PGi) wie Indomethacin führt zu einem verringerten Proteinverlust durch Verringerung des intraglomerulären Drucks und kann die Anzahl der erforderlichen Albumininfusionen verringern.29,56,57,59,65-67 Es gibt einige Hinweise darauf, dass die Verwendung von ACEi allein bei der Verringerung der Proteinurie unwirksam ist.57,68 Obwohl die Verwendung von Amilorid zur Begrenzung der Natriumretention durch ENaC-Aktivierung physiologisch ähnlich fundiert erscheint, wird es nicht routinemäßig angewendet. Amilorid wurde in Verbindung mit Schleifendiuretika untersucht und hat eine additive Wirkung gezeigt.69,70

Das medizinische Management kann auch Studien zur immunsuppressiven Therapie umfassen. Die Standardbehandlung des idiopathischen nephrotischen Syndroms umfasst Kortikosteroide und häufig anschließend Calcineurin-Inhibitoren, z. B. Cyclosporin.71 präklinische Modelle, die diese Medikamente untersuchen, zeigen entweder beobachtbare positive Wirkungen auf die Podozyten oder, im Fall von Rituximab, eine direkte Bindung an die Podozyten, die mit ihrer therapeutischen Wirkung bei anderen Formen des nephrotischen Syndroms zusammenhängen kann oder nicht. Es gibt Literatur über Säuglinge mit ZNS, die mit Kortikosteroiden, Cyclosporin oder Rituximab getestet wurden, unter bestimmten Umständen mit offensichtlichem Nutzen.72-75 Begrenzte Patientenzahlen machen es unmöglich, eine klinische Wirkung definitiv zu bestätigen, und jede immunmodulatorische Therapie trägt ein unerwünschtes Ereignisprofil. Pragmatisch, wenn die Diagnose unklar ist, ist die Verwendung der Immuntherapie, bis eine genetische Diagnose gestellt wird, möglicherweise gerechtfertigt, sollte aber gestoppt werden, wenn kein klinischer Nutzen nachgewiesen wird.76

Insgesamt bestehen weiterhin zwei Hauptmanagementstrategien. Bilaterale Nephrektomie, insbesondere bei Patienten mit “schwerer” Erkrankung oder bei Patienten mit signifikantem malignen Risiko, d. H. WT1-Mutationen, unter frühzeitiger Berücksichtigung der Transplantation. Einseitige Nephrektomie in Kombination mit medizinischen Antiproteinurstrategien, einschließlich ACEi und Indomethacin, mit optimierter unterstützender Nierenversorgung.

Andere Komplikationen aufgrund von Proteinurie

Ernährung und Wachstum

Die Entwicklung von Proteinmangel ist dem ZNS eigen. Die Einbeziehung eines spezialisierten pädiatrischen Nierendiätassistenten in die Behandlung dieser Patienten ist obligatorisch und sollte erfolgen, sobald der Verdacht auf die Diagnose besteht. Eine kalorien- und proteinreiche Ernährung in Kombination mit Flüssigkeits- und Salzrestriktion sind die Eckpfeiler des Ernährungsmanagements.3,14,18,29,58 Eine regelmäßige diätetische Überprüfung, wenn die Nierenfunktion abnimmt und der Grad des Proteinverlusts abnimmt, ist ein Eckpfeiler des Managements. Eine frühzeitige Berücksichtigung der Ergänzungsfütterung, d. H. Der Magensonde und der Gastrostomie, um eine optimale Ernährung von Anfang an zu gewährleisten, ist von entscheidender Bedeutung. Der primäre Endpunkt für diese Patienten besteht darin, eine Größe und ein Gewicht zu erreichen, bei denen sie transplantiert werden können, Minimierung ihrer Morbidität und Mortalität.

Vaskulärer Zugang

Ein langfristiger zentralvenöser Zugang ist häufig für die sichere regelmäßige Abgabe von IV-Albumin während des stark proteinurischen Stadiums unerlässlich. Das Vorhandensein eines Zentralvenenkatheters birgt Risiken wie Infektionen, Blutungen, Verdrängung und die Notwendigkeit einer Anästhesie zum Einsetzen und Entfernen bei Kindern.77-79 Das signifikanteste Risiko in dieser speziellen Patientenpopulation ist Thrombose – die Kombination von relativ hyperkoagulierbar sekundär zu Proteinurie, und das Vorhandensein von Fremdmaterial in den Gefäßen geben einen starken Anstoß zur Thrombusbildung; ein “verschlimmertes” Gerinnsel.80,81 Eine Antikoagulationstherapie sollte in Betracht gezogen werden, entweder orales Warfarin oder subkutanes Heparin mit niedrigem Molekulargewicht. Die Evidenzbasis für die Präferenz für eine der beiden Therapien existiert nicht und kann sich an den Präferenzen des Patienten / der Familie orientieren. Aufgrund des Verlusts von Antithrombin III im Urin kann die Dosis, die erforderlich ist, um zufriedenstellende prophylaktische Antikoagulanzienkonzentrationen zu erreichen, um ein Vielfaches höher sein als in anderen Patientenpopulationen.82

Infektionsrisiko

Mehrere Krankheitsfaktoren prädisponieren Diese Kinder zu einem höheren Risiko für infektiöse Komplikationen, einschließlich des Verlusts von Immunglobulinen im Urin, der Notwendigkeit eines Zentralvenenkatheters und einer suboptimalen Ernährung. Die Verabreichung von intravenösem Immunglobulin im ZNS wird nicht empfohlen, da die intravaskuläre Persistenz des fremden Immunglobulins nur wenige Stunden beträgt und keinen signifikanten Nutzen bietet.83 Die Prophylaxe gegen eingekapselte Organismen wird manchmal in Form von regulärem Phenoxymethylpenicillin (“Penicillin V”) durchgeführt, obwohl der klinische Nutzen ungewiss ist.58,84

Verlust anderer Albumin-gebundener Proteine

Der Verlust von Schilddrüsen-bindendem Globulin im Urin führt zu einem funktionell hypothyroiden Zustand, der eine Thyroxin-Ersatztherapie erfordert.85 Infantile Hyperbilirubinämie birgt ein erhöhtes Risiko für Kernikterus aufgrund eines fraktioniert höheren freien Bilirubins – solche Säuglinge sollten aggressiv mit Phototherapie behandelt werden, wenn die Diagnose früh genug erkannt wird. Hyperlipidämie und Hypercholesterinämie sind häufig (22) – die Verwendung von Medikamenten zur Senkung wie Statine haben noch keine etablierte Rolle im ZNS.

Transplantation

Die Transplantation ist in den meisten Fällen des angeborenen nephrotischen Syndroms überwiegend kurativ.3,29,48,49,51,57,58,86,87 Das langfristige Überleben des Transplantats hängt jedoch von einer Reihe von Faktoren vor und nach der Transplantation ab, einschließlich eines angemessenen Wachstums, um ein Transplantat aufzunehmen, und einer sehr genauen Überwachung und Behandlung in der frühen Phase nach der Transplantation, insbesondere eines Gefäßthrombus des Transplantats.

Bei einer Lebendspende eines Elternteils wird ein Transplantat mit Heterozygotie für die ursächliche Mutation erhalten (falls identifiziert). Obwohl es diesbezüglich theoretische Bedenken gibt, gibt es in der Praxis keine Hinweise auf ein schlechteres Transplantatergebnis oder die Entwicklung eines “Wiederauftretens” der Krankheit bei Patienten, die eine lebende und keine verstorbene Spenderniere erhalten.88 Eine detailliertere genetische Analyse des Spenders wird bei der NPHS2-Mutation vorgeschlagen, da die pR229Q-Variante relativ häufig ist (~ 4% der Bevölkerung) und bei Heterozygoten mit NS im Erwachsenenalter assoziiert ist. In diesem Fall sollte eine Spende von einem alternativen Spender in Betracht gezogen werden.

Es wurde über ein “Wiederauftreten” der Krankheit nach einer Transplantation berichtet, obwohl es sich in Wahrheit um die Entwicklung einer anderen Pathophysiologie handelt. Eine Untergruppe von Patienten mit Fin-Major-Mutation, denen die Expression von normalem Nephrin fehlt, entwickelt einen Anti-Nephrin-Antikörper, der beim transplantierten Patienten zu einem Wiederauftreten der Proteinurie führen kann.89 Dieser Prozess kann nach der Transplantation schnell sein.90 Diese Patienten sprechen typischerweise auf die Clearance von Antikörpern mit Plasmaaustausch und Anti-CD20-Antikörpern (z. B. Rituximab) an.

Bereiche für die zukünftige Entwicklung

Frühere Podozytenmodelle waren durch das Fehlen eines wirklich repräsentativen In-vitro-Schlitzdiaphragmas begrenzt. Neue Techniken in dreidimensionalen Zellkulturen und “organoid” Entwicklung halten versprechen für die laufende mechanistische Untersuchung.91,92

Da sich unser Verständnis der genetischen Permutationen im Zusammenhang mit dem ZNS entwickelt, kann es zu einer Übersetzung in maßgeschneiderte Behandlungen kommen, die die Entwicklungen bei anderen genetischen Erkrankungen wie Mukoviszidose und juveniler idiopathischer Arthritis widerspiegeln. Als Beispiel wurden Mausmodelle des Pierson-Syndroms, die eine Störung des GBM zeigen, gezeigt zugänglich für die Behandlung mit intravenösem humanem LM-521, was zu einer Verringerung der GBM-Schädigung und des nachfolgenden Proteinverlusts führt.93