provocări de Diagnostic și Management în sindromul nefrotic Congenital

Introducere

descris pentru prima dată de Gautier și Miville în 1942, sindromul nefrotic congenital (SNC) este definit ca triada proteinuriei nefrotice (>200 mg/mmol creatinină), hipoalbuminemie și edem detectabil clinic, care apare în primele trei luni viața.1 este o entitate separată de sindromul nefrotic idiopatic din copilărie. Sindromul nefrotic Congenital este cel mai frecvent genetic în etiologie, o minoritate fiind secundară infecțiilor congenitale, cum ar fi sifilisul sau toxoplasmoza. Moștenirea este autosomală recesivă, cu o incidență de 1-3 la 100.000 de nașteri vii. Mutațiile nphs1 sunt cea mai frecventă cauză și sunt deosebit de răspândite în Finlanda (SNC”de tip finlandez”), unde incidența SNC crește la 1 din 10.000.

SNC a fost definit istoric prin aspectul histopatologic, cu cinci modele discrete descrise; Tip finlandez, scleroză mezangială difuză (DMS), Glomeruloscleroză segmentară focală (FSGS), glomerulopatie membranoasă și boală cu schimbare minimă.2-7 instrumente emergente de diagnostic și mecaniciste contestă aceste distincții.8 gama crescândă și accesibilitatea analizelor genetice au demonstrat că corelația genotip-fenotip nu este atât de strictă pe cât se credea odată.

această revizuire va discuta modul în care s-a schimbat calea de diagnostic pentru copiii cu SNC și va rezuma unele dintre genele mai frecvent recunoscute în care mutațiile pot provoca un fenotip al SNC. Rămâne o dihotomie în management între nefrectomie bilaterală versus unilaterală; argumentele pentru ambele sunt comparate, luând în considerare alte abordări de management. Provocările comune în gestionarea acestor copii sunt, de asemenea, rezumate pe scurt, încheindu-se cu abordări noi în curs de investigare în mediul preclinic.

Fiziopatologie de bază

filtrarea prin glomerul este realizată de o unitate structurală, unitatea de filtrare glomerulară (GFU), care constituie aranjamentul arhitectural al endoteliului capilar, membrana bazală glomerulară (GBM) și podocitul. Podocitele sunt celule foarte diferențiate care cuprind un corp celular, procese majore și procese ale piciorului. Aceste procese ale piciorului sunt vitale pentru integritatea diafragmei cu fantă (SD), o joncțiune intercelulară foarte specializată între podocite. Perturbarea acestor diafragme cu fantă este foarte asociată cu proteinuria și boala glomerulară. Aproape exclusiv, cauzele monogene ale sindromului nefrotic congenital sunt legate de mutații în cadrul genelor relevante pentru podocitul și integritatea structurală a GFU.

deși eliminarea procesului piciorului este de obicei asociată cu proteinurie semnificativă, există situații clinice în care această asociere nu este adevărată. Eliminarea a fost atribuită dezvoltării lamellipodiei, proeminențe groase din componenta procesului piciorului podocitului.9,10 Suvanto și colab au demonstrat o expresie redusă a proteinelor diafragmei cu fantă în rinichii SNC comparativ cu controalele, deși expresia proteinelor citosolice a fost păstrată.11

prezentare clinică

diagnosticul SNC poate fi suspectat antenatal, placentomegalia fiind o caracteristică frecvent raportată.12-14 cu toate acestea, prezentarea este mai tipică în perioada neonatală sau infantilă. Sugarii pot prezenta edeme evidente clinic sau caracteristici mai subtile, cum ar fi hrănirea slabă și letargia. Pot exista caracteristici dismorfice asociate sau comorbidități, cum ar fi anomalii oculare care pot sugera diagnosticul. Anomaliile fizice frecvente asociate SNC sunt prezentate pe scurt în tabelul 1.

Tabelul 1 genotipurile SNC și caracteristicile asociate Acestora17–21,23–26

investigațiile inițiale au scopul de a stabili diagnosticul probabil, de a exclude cauza secundară importantă și de a identifica orice complicații care pot necesita o gestionare imediată (Tabelul 2).

Tabelul 2 investigații preliminare în care se suspectează SNC

diagnosticul SNC este puternic sugerat de detectarea proteinuriei masive nefrotice. Deși intervalul nefrotic clasic este considerat > 200 mg/mmol, sugarii cu SNC vor avea adesea proteinurie de zece până la o sută de ori mai mare. Astfel, măsurarea unui raport proteină urinară: creatinină pe o singură probă de urină poate fi indicativă a diagnosticului.

în mod tradițional, diagnosticul a fost clinic. Persistența proteinuriei nefrotice cu vârsta mai mică de 3 luni și în absența unei cauze secundare aparente (adică infecție congenitală) ar sugera diagnosticul. Confirmarea histologică fie prin biopsie renală percutanată, fie prin examinarea materialului de nefrectomie ar conferi apoi un diagnostic confirmat.

histologic, ns de tip finlandez este asociat cu expansiunea matricei mezangiale și hipercelularitatea care duce la glomeruloscleroza progresivă. Dilatarea microchistică a tubulilor proximali este o caracteristică clasică. Există o absență a depunerii complexe imune pe imunofluorescență.27

în schimb, scleroza mezangială difuză demonstrează mai tipic glomeruli condensați mici cu depunere de colagen în mesangiu, o caracteristică absentă în tipul finlandez.28 imunofluorescența poate demonstra depunerea IgM mezangial și C3.

în nefropatia membranoasă, inflamația localizată determină o creștere a grosimii membranei capilare. Depunerea complexelor imune cu inflamația asociată duce la eliminarea podocitelor.

FSGS prezintă scleroza segmentelor trunchiului glomerular. Aceste leziuni sunt cel mai bine demonstrate prin colorarea PAS și argint-metenamină, evidențiind depunerea crescută de colagen. Adesea se vor învecina glomeruli normali subliniind natura sa focală.

cu toate acestea, efectuarea biopsiei renale percutanate nu este lipsită de risc. Deși poate confirma prezența caracteristicilor histologice în concordanță cu un diagnostic al SNC, corelația dintre analiza mutațională și histologie este mai puțin definitivă decât se credea inițial. Cu excepția cazului în care există o incertitudine diagnostică semnificativă, așteptarea analizei genetice este adesea mai prudentă. În plus, nefrectomia formează adesea o parte a managementului ulterior, oferind o multitudine de țesuturi histologice pentru a susține diagnosticul ulterior.

analize genetice

apariția analizei mutaționale genetice a condus la diagnostice mai specifice ale SNC. Este din ce în ce mai recunoscut faptul că aspectul histologic poate să nu se coreleze la fel de ușor cu descoperirile genetice.5,15,16,19

majoritatea cazurilor de SNC sunt cauzate de mutații în patru gene notabile; NPHS1, NPHS2, WT1 și LAMB2.2,29 cu toate acestea, pe măsură ce evaluarea genetică devine mai ușor accesibilă și expansivă, mutațiile cauzale ale altor gene sunt din ce în ce mai recunoscute, de exemplu PMM2, PODXL.23,24 de exemplu, o mare cohortă pediatrică din Marea Britanie de sindrom nefrotic rezistent la steroizi, inclusiv pacienți cu SNC, a efectuat secvențierea întregului exom, concentrându-se pe 53 de gene recunoscute ca asociate cu NS. Au identificat mai multe variante patogene noi în NPHS1 și nphs2.17

nphs1

nphs1 codifică pentru producerea nefrinei.Nefrina 16,30 – 32 este componenta structurală majoră a diafragmei fantei, fiind cheia integrității sale.Mutația 31,33 în NPHS1 duce la pierderea expresiei nefrinei în cadrul SD. Această pierdere a interacțiunii dintre componentele intracelulare ale nefrinei cu podocina și alte procese intra-podocite conduce la o reducere a polimerizării actinei și la modificarea corespunzătoare a morfologiei procesului piciorului și a funcționalității GBM.16,34 mutații Fin-majore (c.121delct; p.L41fs) și Fin-minore (c.3325c>T; p.R1109X) sunt cauza a 98% din mutațiile NPHS1 observate în populația Finlandeză; cu toate acestea, alte mutații sunt mai răspândite în alte populații, cu mutații patogene multiple în gena nefrinei identificate acum.30,35 Similar cu alte boli genetice prin care mutația poate afecta expresia proteinelor, severitatea SNC poate fi asociată cu impactul asupra expresiei nefrinei. Absența nefrinei duce la SNC, în timp ce expresia modificată (dar nu absentă) este asociată cu o nefroză severă care se prezintă dincolo de copilărie. Întreruperea căii de semnalizare a nefrinei, din cauza bolii sau a leziunilor, duce la modificări ale morfologiei citoscheletului actinei, cu migrarea podocitelor sănătoase pentru a acoperi zonele în care s-a produs pierderea podocitelor.36 deficitul de nefrină și nef1 duce la o reglare superioară a altor factori intra-podocite (podocin, NCK1/2 & CD2AP). Deși mecanismul pentru această reglementare ascendentă nu este pe deplin înțeles, se simte că este ca răspuns la SD defect și la deteriorarea rezultată a citoscheletului podocitar.11

de obicei, sugarii cu mutație NPHS1 se vor naște la prematuritate târzie (35-38 săptămâni de gestație).37 prin cursul lor antenatal, ecografiile pot evidenția o placentă relativ mare și poate exista o sugestie de aglomerare, restricționând mișcarea in utero. Acest lucru poate duce la deformări de flexie ale coatelor, șoldurilor și genunchilor și poate avea, de asemenea, un impact asupra dezvoltării respiratorii.13,14 sugarii pot prezenta, de asemenea, un nas mic și urechi mici și există dovezi de osificare întârziată cu fontanele anterioare și posterioare.

NPHS2

nphs2 codifică pentru podocină, o proteină membranoasă care formează o structură de ancorare a acului între membrana plasmatică și citoscheletul actinic intern al podocitului.38 Podocina promovează integrarea nefrinei în plutele lipidice ale SD (24), pierderea acestei semnalizări și integrare ducând la sindromul nefrotic. Fenotipul tinde să fie mai puțin agresiv decât cele care rezultă din mutațiile NPHS1. În principal, acești copii prezenți în copilăria timpurie, dar pot evita detectarea până la vârsta adultă timpurie.

WT1

gena WT1 a fost identificată inițial în asociere cu sindromul WAGR (tumoră Wilm, Aniridia, malformație genitourinară și retard mental).39,40 localizat pe cromozomul 11p13, WT1 este o genă supresoare tumorală esențială pentru dezvoltarea gonadală și renală normală, iar în viața ulterioară favorizează stabilizarea podocitelor. Mutația WT1 se poate prezenta cu NS cu debut precoce în contextul sindromului Deny-Drash (DDS) (cu scleroză mezangială difuză subiacentă (DMS)) sau mai târziu în viață, de exemplu sindromul Frasier. DDS asociate cu masculii genotipici (46xy) prezintă tumoră Wilm, pseudohermafroditism (adică fenotipic feminin) și glomerulopatie progresivă. Cele ale genotipului feminin (46XX) prezintă tumoră Wilm și glomerulopatie fără pseudohermafroditism. Există și alte forme incomplete ale afecțiunii care se prezintă cu DMS. În sindromul Frasier, constatările patologice subiacente sunt mai tipice pentru FSGS. Deși inițial s-a considerat că contribuie doar cu 3% din cazurile de SNC la nivel mondial, instrumentele mai fine pentru diagnosticul genetic sugerează o contribuție mai mare. O revizuire recentă a registrului din Marea Britanie a identificat WT1 ca a doua variantă genetică patogenă cea mai frecventă la copiii cu vârsta sub 2 ani.15 pacienții cu mutație WT1 pot prezenta nefroză mai puțin simptomatică în ceea ce privește edemul și hipoalbuminemia, dar sunt mai susceptibili de a avea o reducere progresivă și rapidă a funcției renale. WT1 este o genă foarte mare, explicând parțial gama foarte largă de descoperiri clinice asociate cu mutația.

LAMB2

spre deosebire de mutațiile menționate mai sus, care au impact direct asupra podocitelor, membrana bazală glomerulară este afectată de mutații la LAMB2. Această genă codifică pentru laminină-XV2 o proteină structurală majoră care asigură Ancorarea în GBM la podocite. Fiind exprimată în mai multe sisteme, mutația LAMB2 duce la sindromul Pierson, cuprinzând SNC, manifestări oculare și defecte neurologice la copii.20 fenotipul renal al acestei afecțiuni este variabil de la glomeruloscleroza ușoară la boala mezangială difuză.41

SNC secundar

dezvoltarea proteinuriei nefrotice în copilărie este rară, majoritatea cazurilor în lumea dezvoltată rezultând din mutația genetică care duce la SNC. Cu toate acestea, NS secundar cu infecție antecedentă trebuie luat în considerare și exclus.7,18,42 sifilisul a cunoscut o renaștere globală43 și este implicat în dezvoltarea SNC, cu dovezi histologice de depunere imună glomerulară care poate demonstra un efect de doză de antigen.44 terapia antibiotică adecvată pentru sifilis poate duce la rezoluția SNC (35).

infecția cu toxoplasmoză congenitală a fost identificată ca o cauză a sindromului nefrotic.45 în mod similar, tratamentul adecvat ar trebui să conducă la rezolvarea nefrozei.

infecția cu citomegalovirus neonatal (CMV) a fost, de asemenea, implicată în sindromul nefrotic, deși dacă acest lucru este cauzal rămâne controversat, având în vedere că dovezile infecției cu CMV sunt relativ frecvente și SNC este foarte rar.18,46,47 este plauzibil ca infecțiile cu CMV să reprezinte o “lovitură” suplimentară într-o stare complexă multi-factorială.

disponibilitatea crescândă a analizei mutaționale și a tehnologiei care permite interogarea mai multor gene relevante pe o singură probă a modificat calea de diagnostic pentru sugarii cu proteinurie semnificativă. Identificarea continuă a noilor mutații a progresat înțelegerea noastră a fiziopatologiei podocitopatiilor, inclusiv a SNC. Deși terapia individualizată a pacientului bazată pe analiza mutațională este încă în afara domeniului de aplicare al majorității serviciilor, acest lucru poate deveni un obiectiv realizabil în viitor.8

Management

obiectivul principal în managementul SNC în copilărie și în viața timpurie este optimizarea nutriției și reducerea la minimum a complicațiilor, pentru a obține o greutate și o înălțime adecvate pentru ca transplantul să înceapă cât mai curând posibil. Managementul nutrițional la acești copii este extrem de provocator și impune aportul dietetic specializat din timp. Acești pacienți sunt expuși riscului de mai multe comorbidități care pot avea un impact asupra funcționării lor pe termen lung și a calității vieții. Incidența scăzută a SNC a împiedicat, în esență, studiile randomizate controlate ale strategiilor de management, deși datele de registru pe termen lung, în special din Finlanda, au oferit unele date de rezultat liniștitoare că acești copii pot avea o perspectivă excelentă.48-50 gestionarea complicațiilor poate fi împărțită în general în cele asociate cu starea nefrotică, cele care rezultă din rata de filtrare glomerulară afectată (GFR) și cele asociate cu comorbidități, de exemplu detașarea retinei în sindromul Pierson. Această revizuire se va concentra pe prima – provocările de gestionare a stării nefrotice și a complicațiilor acesteia la sugarii mici.

gestionarea edemului

semnul distinctiv al SNC este pierderea semnificativă de proteine. Acest lucru duce la edeme problematice, malnutriție proteică și complicații legate de risipa de proteine specifice, de ex. imunoglobuline. Care este strategia optimă pentru a reduce pierderea de proteine? Cele două strategii predominante din ultimii 25 de ani au fost:

1. nefrectomie bilaterală precoce pentru a minimiza pierderea de proteine, optimizarea creșterii și terapia de substituție renală
2. tratament medical cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (indometacin) și inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), uneori cu nefrectomie unilaterală.

nefrectomie bilaterală

datorită incidenței mult mai mari în Finlanda, multe aspecte ale managementului au fost puternic influențate de strategiile și rezultatele raportate acolo. Abordarea standard a fost nefrectomia bilaterală timpurie pentru a optimiza creșterea și a permite transplantul mai devreme. Aceasta realizează o corecție rapidă a deficitului de proteine, evitând necesitatea administrării intravenoase pe termen lung a albuminei și cu îmbunătățiri ale măsurilor de calitate a vieții.3 nefrectomia unilaterală poate să nu fie la fel de impactantă asupra pierderii de proteine care duce la o creștere mai slabă și la cerințele continue de albumină intravenoasă. De asemenea, uremia și complicațiile cum sunt dislipidemia nu pot fi abordate prin această abordare mai puțin agresivă. Există o distincție sugerată între copiii cu pierderi de proteine “severe”, care ar trebui să sufere nefrectomie bilaterală și forme mai puțin severe ale bolii.Rezultatele 3,51 au arătat o creștere bună după nefrectomie și progresie la transplant. Datele din registrul finlandez privind rezultatele bolii renale în stadiu final (BRST) demonstrează că acești pacienți nu sunt dezavantajați în ceea ce privește supraviețuirea grefei, mortalitatea globală sau atingerea dezvoltării în comparație cu alți sugari cu BRST din alte cauze.18,48,52

lucrările ulterioare ale Holmberg și colab au propus nefrectomia bilaterală ca fiind cel mai bun mijloc de control al deficitului de proteine și de a atinge o platformă nutrițională stabilă de la care să progreseze la transplantul renal.3 nefrectomia nativă înainte de transplant la un pacient nefrotic este recomandată pentru a permite recuperarea proteinelor serice, ceea ce duce la o rată redusă de complicații, inclusiv tromboza grefei și depleția intravasculară. În această situație a fost descrisă o cohortă recentă de pacienți nefrotici, dintre care 3 aveau SNC, toți supuși nefrectomiei bilaterale; 2 sincrone și 1 în etape înainte de transplant. În cadrul acestei cohorte, s-a raportat că nefrectomia unilaterală a determinat o reducere cu 40% a proteinuriei; aceasta a fost o cohortă mixtă și, prin urmare, poate să nu fie generalizabilă la nivelul SNC.53

nefrectomie unilaterală

nefrectomie unilaterală este propusă ca o alternativă mai puțin agresivă la nefrectomie bilaterală. Seriile multiple de cazuri au raportat reduceri ale sarcinii perfuziei cu albumină și un impact pozitiv asupra creșterii. Beneficiile suplimentare de creștere pe termen scurt observate după nefrectomia bilaterală par să se diminueze după un an postintervenție.54,55 cohortele raportate sunt eterogene, iar datele privind rezultatele individuale nu sunt adesea prezentate. Prin urmare, ar fi prudent în orice evaluare viitoare a managementului în sindromul nefrotic să se includă date despre variantele genetice pentru a permite diferențierea.56 acest lucru a fost reprodus în lucrări mai recente.56-58

Dufek a raportat pe o cohortă heterogenă de 80 de pacienți, la care puțin sub jumătate din cohorta de pacienți au avut nefrectomii efectuate pentru a gestiona proteinuria brută cauzată în această afecțiune.57 inițial, la revizuirea la 12 luni, a existat un avantaj în greutate pentru cei care au primit nefrectomii în concordanță cu cohortele finlandeze, ceea ce a dus la o creștere benefică și la condiții optimizate pentru transplant. Cu toate acestea, acest avantaj a fost pierdut în următoarele 6 luni, ceea ce adaugă greutate argumentului pentru o abordare mai conservatoare. De asemenea, aceștia nu raportează o creștere a complicațiilor SNC la pacienții conservatori sau nefrectomizați. Cohorta sugerează o corelație slabă între genotip și fenotip în SNC, o constatare familiară.4

se acceptă faptul că transplantul la cei sub 2 ani duce cu sine o creștere semnificativă a morbidității.49,59 dializa poartă cu ea propria morbiditate independentă.60,61 ar părea pragmatic în cazul în care nu există riscul crescut de Wilm (WT1) ca o strategie de management a nefrectomiei în etape să ofere pacienților SNC posibilitatea de a fi gestionați, potențial în mediul lor de origine, cu administrarea internă de albumină, permițându-le să crească și să evite dializa și posibilitatea transplantului preventiv.

deoarece un număr tot mai mare de gene sunt implicate în dezvoltarea SNC, pare prudent să se ia în considerare moderarea abordării finlandeze și dacă este aplicabilă tuturor genotipurilor SNC.

înlocuirea albuminei și managementul Medical

dezvoltarea edemului este o caracteristică de bază a sindromului nefrotic. Indiferent dacă lichidul interstițial crescut este secundar presiunii oncotice reduse, hipotensiunii arteriale și activării reninei-angiotensinei-aldosteronului – ipoteza “subumplerii” sau retenției de sodiu și apă cu expansiune intravasculară și revărsare în interstițiu – ipoteza “revărsării”, pilonul principal al managementului timpuriu este infuzia de soluție de albumină umană cu administrarea concomitentă de diuretice de ansă.42,57,58

frecvența acestor perfuzii pune o povară grea asupra familiei copilului afectat, cu atât mai mult dacă este necesară nașterea într-un cadru intern. Livrarea albuminei IV de către familie în mediul de acasă poate atenua unele dintre aceste probleme de calitate a vieții, fără o creștere a evenimentelor adverse.62-64

reducerea deliberată a fluxului sanguin renal utilizând inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) și inhibitori ai prostaglandinei (IGP), cum ar fi indometacinul, duce la o pierdere redusă de proteine prin reducerea presiunii intraglomerulare și poate reduce numărul de perfuzii de albumină necesare.29,56,57,59,65 – 67 există unele dovezi care sugerează că utilizarea IECA în monoterapie este ineficientă la reducerea nivelului de proteinurie.57,68 deși utilizarea amiloridei pentru a limita retenția de sodiu prin activarea ENaC pare la fel de sănătoasă din punct de vedere fiziologic, nu este utilizată în mod obișnuit. Amilorida a fost studiată împreună cu diureticele de ansă și s-a dovedit a avea un efect aditiv.69,70

tratamentul medical poate include, de asemenea, studii de terapie imunosupresoare. Managementul standard al sindromului nefrotic idiopatic include corticosteroizi și adesea ulterior inhibitori de calcineurină, de exemplu ciclosporină.71 modelele preclinice care investighează aceste medicamente demonstrează fie efecte benefice observabile asupra podocitului, fie, în cazul rituximabului, legarea directă de podocit, care poate fi sau nu legată de efectul său terapeutic în alte forme de sindrom nefrotic. Există literatură privind sugarii cu SNC testați cu corticosteroizi, ciclosporină sau rituximab, în anumite circumstanțe cu un beneficiu aparent.72-75 număr limitat de pacienți fac imposibilă confirmarea definitivă a unui efect clinic și toată terapia imunomodulatoare are un profil de eveniment advers. Pragmatic, dacă diagnosticul este neclar, utilizarea imunoterapiei până la stabilirea unui diagnostic genetic este potențial justificabilă, dar trebuie oprită dacă nu se demonstrează niciun beneficiu clinic.76

în general, persistă două strategii principale de gestionare. Nefrectomie bilaterală, în special la cei cu boală” severă ” sau la cei cu risc malign semnificativ, adică mutații WT1, cu luarea în considerare timpurie a transplantului. Nefrectomie unilaterală combinată cu strategii medicale anti-proteinurice, inclusiv IECA și indometacin, cu îngrijire renală optimizată de susținere.

alte complicații cauzate de proteinurie

nutriție și creștere

dezvoltarea malnutriției proteice este intrinsecă SNC. Implicarea unui dietetician renal pediatru specializat în tratamentul acestor pacienți este obligatorie și trebuie să apară imediat ce se suspectează diagnosticul. O dietă cu conținut ridicat de calorii și proteine în combinație cu restricția de lichide și sare sunt pietrele de temelie ale managementului nutrițional.3,14,18,29,58 revizuirea dietetică regulată pe măsură ce funcția renală scade și gradul de pierdere a proteinelor scade este o piatră de temelie a managementului. Examinarea timpurie a hrănirii suplimentare, adică tubul nazogastric, gastrostomia pentru a oferi o nutriție optimă încă din primele etape este vitală. Obiectivul final principal pentru acești pacienți este atingerea înălțimii și greutății la care pot fi transplantați, reducând la minimum morbiditatea și mortalitatea acestora.

accesul Vascular

accesul venos central pe termen lung este frecvent esențial pentru livrarea regulată sigură a albuminei IV în timpul stadiului marcat proteinuric. Prezența unui cateter venos central prezintă riscuri asociate, inclusiv infecție, sângerare, deplasare și necesitatea anesteziei pentru inserție și îndepărtare la copii.77-79 cel mai semnificativ risc la această populație particulară de pacienți este tromboza – combinația de a fi relativ hipercoagulabilă secundară proteinuriei și prezența materialului străin în vase oferă un impuls puternic formării trombilor; un cheag “agravat”.80,81 trebuie luată în considerare terapia anticoagulantă, fie warfarină orală, fie heparină subcutanată cu greutate moleculară mică. Baza de dovezi în preferința pentru oricare dintre terapii nu există și poate fi ghidată de preferința pacientului/familiei. Datorită pierderii de anti-trombină III în urină, doza necesară pentru a obține concentrații profilactice satisfăcătoare de anticoagulant poate fi de câteva ori mai mare decât la alte grupe de pacienți.82

risc infecțios

mai mulți factori de boală predispun acești copii la un risc mai mare de complicații infecțioase, inclusiv pierderea urinară a imunoglobulinelor, necesitatea unui cateter venos central și nutriție suboptimă. Administrarea imunoglobulinei intravenoase în SNC nu este recomandată deoarece persistența intravasculară a imunoglobulinei străine este o chestiune de ore, fără a oferi beneficii semnificative.83 profilaxia împotriva organismelor încapsulate este uneori furnizată sub formă de fenoximetilpenicilină regulată (“penicilina V”), deși beneficiul clinic este incert.58,84

pierderea altor proteine legate de albumină

pierderea urinară a globulinei care leagă tiroida duce la o stare funcțională hipotiroidică care necesită terapie de substituție cu tiroxină.85 hiperbilirubinemia infantilă prezintă un risc crescut de kernicterus din cauza unei bilirubine libere fracționat mai mari – acești sugari trebuie tratați agresiv cu fototerapie în cazul în care diagnosticul este recunoscut suficient de devreme. Hiperlipidemia și hipercolesterolemia sunt frecvente (22) – utilizarea medicamentelor pentru a scădea, cum ar fi statinele, nu au încă un rol stabilit în SNC.

transplant

transplantul este predominant curativ pentru majoritatea cazurilor de sindrom nefrotic congenital.3,29,48,49,51,57,58,86,87 supraviețuirea pe termen lung a grefei este totuși dependentă de o serie de factori pre și peri-transplant, inclusiv o creștere adecvată pentru a găzdui o grefă și o monitorizare și o gestionare foarte atentă în faza timpurie post-transplant, în special trombul vascular al grefei.

donarea legată de viață de la un părinte implică primirea unei grefe cu heterozigozitate pentru mutația cauzală (dacă este identificată). Deși există preocupări teoretice cu privire la acest lucru, în practică nu există dovezi ale unui rezultat mai slab al grefei sau a dezvoltării “recurenței” bolii la pacienții care primesc un rinichi donator viu, mai degrabă decât decedat.88 analiza genetică mai detaliată a donatorilor este sugerată în mutația NPHS2, deoarece varianta pR229Q este relativ frecventă (~4% populație) și este asociată cu NS cu debut adult în heterozigoți compuși. În această situație, ar trebui luată în considerare donarea de la un donator alternativ.

“recurența” bolii după transplant a fost raportată, deși în realitate este dezvoltarea unei patofiziologii diferite. Un subgrup de pacienți cu mutație majoră a aripioarelor, cărora le lipsește expresia nefrinei normale, dezvoltă un anticorp anti-nefrină care poate prezenta reapariția proteinuriei la pacientul transplantat.89 acest proces poate fi rapid post-transplant.90 acești pacienți răspund de obicei la clearance-ul anticorpilor cu schimb de plasmă și anticorp anti-CD20 (de exemplu rituximab).

zone pentru dezvoltare viitoare

modelele anterioare de podocite au fost limitate de absența unei diafragme cu fantă cu adevărat reprezentativă in vitro. Tehnicile noi în culturile celulare tridimensionale și dezvoltarea “organoidă” promit o investigație mecanicistă în curs de desfășurare.91,92

pe măsură ce se dezvoltă înțelegerea permutărilor genetice asociate cu SNC, poate apărea traducerea în tratamente adaptate care reflectă evoluțiile altor afecțiuni genetice, cum ar fi fibroza chistică și artrita idiopatică juvenilă. De exemplu, modelele murine ale sindromului Pierson care prezintă întreruperea GBM s-au dovedit a fi supuse tratamentului cu LM-521 uman intravenos, ceea ce duce la o reducere a daunelor GBM și a pierderii ulterioare de proteine.93